¶ 减少动物在临床前安全性研究中使用的路线图
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¶ 执行摘要
这份路线图概述了FDA在临床前安全性研究中通过科学验证的新方法学(NAMs)逐步减少动物试验的战略方法,例如器官芯片系统、计算建模和先进的in vitro检测。通过通过ICCVAM与NIH和VA等联邦机构合作,FDA可以加速这些与人类相关的方法的验证和采用,提高预测准确性,同时减少动物使用。这一转变将通过简化药物开发过程并确保更安全的疗法更快地到达患者,从而增强公共健康,同时将FDA定位为现代监管科学和创新的全球领导者。
¶ 背景
科学界越来越认识到,动物并不能提供足够的人类健康和疾病模型。
1 超过 90% 在动物中看似安全有效的药物由于安全性和/或有效性问题,最终未能获得FDA对人类的批准(1)。基于动物的数据在预测多种常见疾病的药物成功率方面尤其不佳,包括癌症(2)、阿尔茨海默病(3)和炎症性疾病(4)。一些在人类中普遍被认为安全的药物,如阿司匹林,可能从未通过动物测试(5)。相反,一些在动物模型中看似安全的化合物在人类试验中却是致命的(5)。这些例子突显了人类与其他动物物种之间的基本生理差异。
由于动物试验的局限性以及对动物试验的伦理关注,科学界对新方法学(NAMs)的关注有所增加。NAMs包括in vitro基于人类的系统、in silico建模和其他创新平台,这些平台可以共同评估人类的免疫原性、毒性和药效动力学,并提供改善临床前药物测试预测相关性的机会,同时减少或替代动物使用。NAMs还具有巨大的成本节约潜力(6)。
最近的立法变更表明国会同时对监管创新持开放态度。2022年底,国会通过了《FDA现代化法案2.0》,2 明确授权使用非动物替代方法(细胞基础测定、计算机模型等)来支持新药研究(IND)申请,并“ 取消了对生物类似物生物制品许可申请(BLA)使用动物研究的要求” (7)。这一具有里程碑意义的政策赋予FDA接受NAMs以替代动物研究的权力。随后在2024年,FDA科学委员会提供了关于该机构如何推动科学验证的NAMs采用的全面建议。3
公众情绪也支持这一转变,最近的一项调查发现, >85% 的民主党和共和党认同的成年人认为应该逐步淘汰动物实验,转而采用更现代的方法。4 科学进步和政策驱动共同为FDA创造了一个有利时机,以制定减少动物实验的路线图,同时改进药物开发。
¶ 最初侧重于单克隆抗体检测
该计划旨在以单克隆抗体(mAb)作为减少动物在临床前安全性测试中使用的一个有前景的领域开始,然后将扩展到包括其他生物分子,最终包括新的化学实体和医疗对策。当前FDA对mAb的要求规定,必须在动物中进行符合GLP的重复剂量毒性研究(通常为1-6个月),同时进行药代动力学(PK)和安全药理学的评估。监测抗药抗体的形成(免疫原性),因为动物通常会对人类mAb产生免疫反应,这可能改变暴露并混淆毒性解释。然而,由于物种间免疫系统的差异,动物的免疫原性不能预测人类的免疫原性(6)。除了固有的生物差异外,实验室生活的压力和研究中的使用会影响免疫功能、炎症反应、代谢以及疾病的易感性和进展。5 此外,一些安全风险可能在动物中未被检测到——一个显著的例子是mAb TGN1412,尽管在临床前猴子研究中表现安全,但在人体志愿者中引发了危及生命的细胞因子释放综合征。那场悲剧突显了动物模型在某些免疫激活mAb方面的局限性,并促使开发in vitro检测以更好地预测人类特异性反应(7)。
除了科学上的缺陷和伦理问题外,单克隆抗体(mAbs)的动物试验还带来了实际挑战。药物开发的成本可能因治疗类别而异,一份市场报告指出,开发一种mAb的成本为6.5亿至7.5亿美元,耗时长达9年。6 典型的mAb开发项目通常使用144只非人灵长类动物(NHPs)。7 近年来,NHPs的成本飙升,每只高达5万美元。8 长期动物研究的时间和成本减缓了新疗法向患者的交付。事实上,大多数药物开发失败是由于缺乏疗效或在动物试验中未显现的意外安全问题(1),这意味着人类的问题仅在临床试验或批准后才被发现。随着更多预测方法在决策中更早地被整合,公司不仅可以节省避免某些非临床动物使用的直接成本,还可以通过对推进哪些治疗做出更明智的去/留决策,从而做出更好的商业决策,这最终可能降低药物成本。
¶ 新方法学 (NAMs)
NAMs提供了评估药物和治疗方法的安全性、有效性和药理学的工具不使用传统动物模型。NAMs包括in vitro基于人类的系统,如器官芯片、“ in silico”,或基于计算机的建模, 以及其他创新平台,这些平台可以共同评估与人类生物学高度相关的免疫原性、毒性和药效学。FDA和更广泛的科学界承认NAMs是一种获得“ 更快和更准确的人体风险评估” 的手段,同时减少动物使用(8)。
以下是主要NAM类别及其在药物开发中的适用性概述:
¶ 体外人源系统(类器官和微生理系统)
在组织工程方面的进展已经催生了类器官和微生理系统(MPS)(通常称为“ 器官芯片” )。这些系统使用人类细胞来重建微型器官单元,甚至是相互连接的多器官网络。类器官是自组织的细胞培养物(例如,肝类器官、肠类器官),它们模拟了天然组织的结构和功能。器官芯片设备更进一步,通过结合微流体流动、机械力和多细胞类型共培养在一个生物工程芯片上,模拟in vivo环境。例如,一个人类肝脏芯片可以在灌流条件下共培养肝细胞和非实质细胞,表现出类似肝脏的代谢和反应。这些平台保持了动物所缺乏的人类特有的生物学特性,能够检测出仅在人类组织中表现的效应。
值得注意的是,微生理系统在预测人类反应方面可以与动物测试一样(或更)具有预测性(9)。在化妆品中消除动物测试的推动力导致了这种方法的首次成功——例如,in vitro 人体皮肤模型取代了兔子皮肤测试——现在基于人类的MPS设备已经存在于肝脏、心脏、肺、肾脏和其他器官中。最近的一个例子是人类肝芯片,最近被评估其预测药物诱导肝损伤(DILI)的能力,并被纳入FDA的创新科学和技术推进新药(ISTAND)试点计划。在一项验证研究中,肝芯片正确识别了 87% 导致患者肝损伤的肝毒性药物(10)。
在单克隆抗体安全性方面,类器官/MPS可以在受控的人体微环境中评估靶向特异性和非靶向效应。例如,如果某种单克隆抗体可能通过免疫介导机制导致肝损伤,集成免疫细胞的肝芯片可以检测细胞因子释放或肝细胞损伤。如果某种单克隆抗体具有心血管风险(例如在心脏组织中结合非靶向),心脏组织芯片或人类干细胞衍生的心肌细胞检测可以筛查促心律失常效应。这些模型还允许实时监测功能终点(例如电生理学、酶释放、生物标志物),这些终点与临床安全标志物相似。许多单克隆抗体具有免疫相关效应,因此可以使用人类免疫类器官(如淋巴结或脾脏类器官)和带有循环免疫细胞的血液芯片系统来测试细胞因子释放、T细胞激活或其他免疫毒性。事实上,在TGN1412事件后,研究人员开发了in vitro细胞因子释放测定(CRA),使用人类血液和免疫细胞筛选治疗性抗体的促炎活性(7)。此类测定,包括全血和外周血单核细胞(PBMC)模型,现在可以用于识别任何可能引发危险细胞因子激增的单克隆抗体,从而增加了动物测试难以提供的重要安全保障。此外,多器官“ 人体芯片” 设置可以系统地模拟药效学效应——例如,将肝脏和肿瘤组织芯片与免疫隔室连接,以研究癌症免疫治疗单克隆抗体的靶向肿瘤杀伤和非靶向器官毒性在一个人体微生理模型中的表现。通过使用human细胞,这些系统避免了物种差异,并且可以揭示对患者更相关的毒理效应。
¶ In Silico 工具和计算建模
In silico方法是NAMs的另一支柱。计算建模、人工智能(AI)和机器学习(ML)可以利用现有数据预测安全性、免疫原性和药代动力学,从而减少新的动物实验的需求。关键的in silico工具包括:
生理学基础药代动力学(PBPK)建模:PBPK模型是使用特定物种生理学对药物ADME(吸收、分布、代谢、排泄)进行数学模拟。它们已成为小分子药物开发中的重要组成部分,并越来越多地应用于生物制品。FDA可能会审查PBPK模拟,以提供首次人体给药的信息,并为通常用于该目的的动物研究豁免提供理由。随着PBPK模型的改进,它们还可以预测患者之间的差异(例如体重、疾病状态)如何影响药物的药代动力学,从而进一步提高安全裕度。
ML和AI预测模型:机器学习算法可以在药物序列特征、结构基序和已知临床结果上进行训练。最近开发的ML模型分析抗体可变区的氨基酸序列,以预测单克隆抗体是否可能具有高或低免疫原性(11)。这些工具可以在早期标记出有问题的序列,指导工程以“ 降低风险” 产品在进入动物或人类之前。机器学习模型也正在被探索用于预测毒性(如急性全身毒性、非靶向结合或细胞因子释放潜力),通过从导致某些不良事件的分子中学习模式(12)。
定量系统药理学(QSP)和生物通路建模:QSP模型结合了计算生物学和药理学,模拟药物如何与复杂的人体生物网络相互作用。例如,某种自身免疫性疾病的QSP模型可以模拟抗体如何调节炎症通路,帮助预测有效剂量范围和潜在的毒性结果(如免疫系统的过度抑制)。这些模型可以通过提供一个虚拟人来减少对动物疾病模型的依赖,以测试“ 假如” 情景。
生物信息学和In silico非靶点筛选:利用人类蛋白质数据库和人工智能,可以筛选产品序列以查找任何非预期的靶点(例如与人体组织的交叉反应)。In silico工具可以分析药物是否可能与人类蛋白质组中的相似表位结合,突出显示潜在的安全性问题,这些问题传统上会通过动物组织交叉反应研究或广泛的受体结合面板进行检查。
总体而言,in silico NAMs 可能通过数据和建模预测与人类相关的结果,成为动物研究的强大辅助工具或替代品。它们快速、成本效益高,并且可以整合大量现有知识——例如,一个 AI 模型可能会立即将一种新药与数百种先前的药物进行比较以评估风险,而这仅靠动物测试是不可能实现的。重要的是,随着监管机构对这些工具的信心增加(通过回顾性验证和前瞻性试点使用),它们可能会被正式采用,以减少或替代特定的动物测试。
需要制定和修改阈值,以便在可以减少或消除动物试验时使用。随着建模程序通过更多数据进行增强、验证和改进,这些阈值应不断更新。
¶ 其他创新平台
除了复杂的体外和计算硅学类别，各种创新方法还可以非动物安全测试生态系统：
• 离体人类组织:器官捐赠和组织保存的进步使科学家能够在实际的人体组织上测试药物。例如,维持在培养中的捐赠人类器官切片(肝脏、心脏等)可以暴露于药物中,以观察局部毒性作用或免疫细胞浸润。虽然寿命有限,但这种离体系统使用原生的人体组织结构,补充了工程化的类器官。
• 高通量细胞筛选:使用人类细胞组(包括来自不同遗传背景的诱导多能干细胞衍生细胞)的机器人高内涵筛选可以分析产品对多种细胞类型的影响。这可以以广泛且与人类相关的方式揭示非靶向细胞毒性或功能变化,这是传统上通过多物种动物测试评估的内容。
• 微剂量和人类志愿者成像:在某些情况下,通过PET成像进行的人体微剂量研究可以早期获得药代动力学和分布数据。这尚不是生物制剂的常规方法,但随着建模和微剂量安全性的确立,它可以提供直接的人体数据,以替代动物分布研究,且风险极小。
• 精炼的In Vivo方法(用于过渡):随着该领域减少对动物试验的依赖,过渡步骤可以涉及精炼的in vivo方法。例如,使用人源化转基因可以减少动物数量和痛苦(这些方法仍然涉及动物,但数量更少,或程序不那么严苛)。
每个描述的NAM都涉及动物研究目前提供的一个或多个方面,通常具有增强的人类相关性。为了尽量减少动物试验,使用综合策略将是至关重要的:例如,结合使用人类器官芯片进行毒性测试、PBPK模型进行PK分析,以及AI免疫原性预测器,可能共同覆盖与传统整体动物研究相同的领域,但具有更高的准确性和伦理可接受性。
¶ 在未来三年内在FDA实施减少动物毒性测试
探索现有的国际数据:确定在化合物已获批准的国家中是否已存在人类药物毒性数据。如果存在国际数据,将鼓励药物和生物制品制造商收集、分析并提供这些数据,FDA现在将在IND申请中考虑这些数据。默认情况下,如果产品已在具有类似监管标准的其他国家获得批准,则not无需向FDA提交额外的人类数据,除非FDA审查员认为数据不足。如果数据被认为不足,FDA审查员将具体说明不确定性所在以及他们希望看到的额外安全信息类型。
鼓励赞助商在提交动物数据的同时提交NAM数据,以建立经验库。例如,与制造商沟通,我们欢迎在IND/BLA包中作为支持数据的类器官或in silico研究结果。确保公司了解,如果NAM数据得到验证,将需要更少的动物测试。为这样做的公司提供监管减免(例如,减少动物研究的重复)。确定一些试点案例,在有充分理由的情况下,放弃动物研究而选择NAM。例如,如果一种mAb靶向人类特异性受体,而唯一可能的动物模型是转基因小鼠,FDA可以允许赞助商用一系列人类in vitro 测试或MPS加上PBPK模型来代替转基因小鼠研究。密切监测这些项目的结果(通过临床试验阶段)以验证安全性没有受到影响。
开发一个开放获取的数据库,收集全面的国际药物毒性数据,包括动物和人类的数据。目前尚不存在包含动物和人类毒性数据的综合数据库。现有的数据库要么局限于某些国家,要么是国际合作,专注于公开可用的毒性测试信息。一个例子是综合化学环境,91 包含遗留的动物研究以及来自美国Tox21计划的精选数据,该计划已经生成了数千种化学品的毒性测量数据(13,14)。该计划已经开发出整合体外试验的模型,这些模型被发现与动物模型一样可靠,有时甚至更优(15),但可以通过其他私人和/或国际数据集大幅增强。FDA计划扩展Tox21计划,并结合其他现有的国际数据库,以创建一个可用于毒性建模工作的综合数据库。FDA还计划与国家毒理学计划(NTP)合作,以扩展和验证该数据库。
将对在1个月研究和NAM测试中未显示出令人担忧信号的单克隆抗体进行的常规6个月灵长类动物毒理学测试减少到3个月。值得注意的是,首次人体试验研究表明,在大多数情况下,较短或较少的研究可能就足够了(15)。采用data-driven paradigm(例如证据权重模型)可以使FDA有信心取消这些针对许多单克隆抗体的延长动物研究。
缩短其他药物类别的动物毒性测试时间:可以对其他药物和生物化合物实施缩短的动物毒性测试时间。这将基于关于化合物或化合物类别的所有相关先前临床信息启动,并在低毒性风险预测的情况下通过建模进行增强。FDA可能会实施一项随机研究,评估新药在3个月的动物测试中结合AI与6个月的动物测试结合AI与单独进行3或6个月的动物测试的成本和收益(人类、动物和经济),以评估该倡议的收益和成本。
毒性测试的变化将每半年跟踪和量化,并将在可行的范围内包括:
(1) 按物种划分的动物测试时间和成本 (2) 每个IND的毒性测试成本 (3) 通过NAMs/建模与通过动物测试识别的安全信号的经济分析 (4) 毒性测试成本随时间的变化 (5) 首次在人类中识别的新毒性或直到上市后监测才识别的新毒性的比率 (6) 从IND到完全批准的时间
从长远来看(3-5年),FDA将致力于使动物研究成为个例, 而不是临床前安全性/毒性测试的常态。在这个阶段,经过验证的NAMs可以覆盖所有关键领域,FDA的要求可以转向以NAM为基础的默认设置。动物测试可能只在特定科学问题尚无法通过NAM回答时才会被考虑(即便如此,也仅限于必要的最小动物使用,并需有充分的理由)。最终的愿景是,mAb的安全性将不再需要传统的动物测试,最终所有药物/治疗也将如此——取而代之的是一个综合的NAM工具箱(人类细胞模型+计算模型)将成为新的标准。
¶ 科学和技术步骤以供FDA采用NAMs
从基于动物的测试过渡到用于安全性的NAMs需要仔细的规划、强有力的科学和协作。以下是FDA正在考虑用于验证和整合NAMs到其监管过程中的具体行动的分步列表:
映射关键终点和用例:FDA 应首先确定药物和生物制品的关键安全性和有效性问题,其中 NAMs 可以替代或增强动物数据。这些问题包括急性毒性、慢性毒性和器官损伤、药代动力学和生物分布、免疫反应和药效学(靶点结合和功能效应)。对于每个领域,进行当前方法的差距分析。优先考虑这些差距有助于集中精力于 NAMs 将产生最大影响和紧迫性的地方。
支持NAM技术的针对性开发:FDA(通过与NIH和其他渠道的研究合作)应投资于NAM模型的开发。这可能包括:
a) 开发用于药物毒性研究的器官型模型 b) 创建一个开放获取的综合数据库,包含来自动物和人类的药物和生物毒性数据,以改进模型训练数据。c) 开发研究NAMs与更传统动物测试模型的效力和成本的方法d) 开展研究以确定适当的阈值,根据预定的可能性水平和预测的毒性严重程度来减少或消除动物试验。
- 建立验证和资格认证路径:持续严格验证 NAMs 以建立对其可靠性的信心将是至关重要的。可能的方法包括:
a) 回顾性分析:收集过去(最好是知名且定义明确的)药物毒性数据,并确定NAM(例如器官芯片、ML模型、综合策略)预测人类结果的准确性。这可以与动物研究对广泛药物和生物制品类别的预测性进行比较。所有研究项目都应预先注册并及时发表。
b) 前瞻性验证试验:与利益相关者合作,在动物和NAM系统中对新药产品进行平行测试,直接比较准确性、财务成本以及对人类和动物的伤害。例如,使用器官芯片、计算机建模和体内单独或组合测试一种新型癌症疗法,观察哪种方法与临床试验和后续真实世界数据中的临床效果最相关。
c) 可重复性和标准化:通过联盟(可能通过下文讨论的ICCVAM)来让多个独立实验室在给定的NAM中测试相同的药物产品,以确保可重复性。为这些方法制定标准化的协议,以便结果在各实验室之间具有可复制性。
d) 与人类数据进行基准测试:应实施持续的验证研究以评估NAM 预测与人类临床试验和上市后发现的吻合程度。
e) 基于NAM的前瞻性上市后研究:在适当情况下使用NAM预测潜在的上市后副作用研究。
为了正式化接受,FDA可以为NAMs采用其“ 药物开发工具” (DDT)资格认证计划(如ISTAND试点)。这提供了一条途径,方法开发者向FDA提交资格认证计划,FDA审查NAM适合特定使用背景的证据。一旦获得资格认证,任何申请者都可以自信地在申请中使用该NAM,确信FDA会接受数据。为NAMs创建明确的使用背景至关重要;资格认证要求将根据预期用途而有所不同,提前定义这一点指导验证过程(15)。
4制定监管指导和标准:FDA 将更新或创建指导文件,阐明如何在各种开发项目中使用 NAMs。这可能包括:
a) 关于替代特定动物研究的指导:例如,“ 如果一个经过适当验证的微生理系统或in vitro检测用于评估XYZ毒性,可能不需要进行第二物种慢性毒性研究。” 指导方针将列举需要哪些数据/验证来证明这种替代的合理性。
b) NAMs实施的技术指导:确保行业以高标准运行这些新检测(类似于GLP)。例如,规定在用于监管提交时对组织芯片稳定性、细胞特征化或计算模型验证的期望。
c) 案例示例:在指导中提供示例,说明赞助商如何在其 IND/BLA 申请中结合或替代动物数据使用 NAM 数据。明确的监管预期将鼓励赞助商投资于 NAM。
更新国际指南也很重要。FDA可以提议修订ICH指南(例如ICH S6)以反映NAM的使用,确保全球监管一致性,以便公司不会在不同地区面临不同的规则。最终愿景可能是制定一项关于药物和生物制品安全测试的新方法学的ICH指南,一旦有足够的证据,FDA可以倡导这一点。
- 培训、沟通和文化变革:为了使这一过渡取得成功,FDA必须确保其审评员和科学家精通NAM技术并对新型证据持开放态度。该机构将承诺:
a) 为审核人员提供培训研讨会,内容包括解释器官芯片数据、理解AI模型输出以及分析来自PBPK模型的体外-体内外推。建立这种专业知识将提高审核基于NAM的提交的舒适度和一致性。
b) 培养一种认可新方法(NAMs)科学价值的文化。管理层可以明确鼓励对NAM数据的考虑,并庆祝成功案例,即非动物方法提供了关键见解或决策支持信息,同时对NAMs可能尚不充分且需要进一步发展的潜在弱点保持批判性眼光。
c) 与行业、学术界和非政府组织保持开放对话。例如,举行关于药物和生物制品开发中NAM进展的公开会议或咨询委员会讨论,并采纳外部专家的反馈。
d) 通过指导文件和问答文件向赞助商传达他们如何可以在早期(例如在预IND会议中)与FDA接洽,以讨论使用NAMs的提案。清晰的沟通将减轻不确定性,并促使更多赞助商使用这些方法。
- 监测结果并迭代优化:随着NAMs的整合,FDA应建立指标来监测其在实践中的表现(例如NAM预测与临床试验安全数据的相关性)。从任何意外结果中学习——如果在人类中出现了NAMs未预测到的安全问题,分析原因并确定如何改进模型。同样,跟踪效率提升(例如药物开发时间的缩短,使用的动物数量减少)作为成功的衡量标准。这个反馈循环将允许路线图不断调整和改进。
通过与其他联邦合作伙伴(如 NIH)合作执行这些步骤,FDA 将建立一个坚实的科学基础,以减少并在适当时完全用 NAMs 替代动物测试。
¶ 通过ICCVAM进行机构间协调
美国食品药品监督管理局(FDA)将与替代方法验证跨部门协调委员会(ICCVAM)合作,该委员会为与其他联邦实体(如国立卫生研究院(NIH)和退伍军人事务部(VA))的合作提供了现成的平台。ICCVAM是由18个美国机构(包括FDA、NIH、国防部(DoD)、环境保护署(EPA)、VA等)组成的委员会,旨在“ 共同开发和评估新的、改进的和替代的测试方法和策略” 。利用ICCVAM可以通过整合政府各部门的专业知识、数据和资源来加速进展。
FDA 如何通过ICCVAM和相关跨机构合作伙伴活动:
• 协调验证工作:通过ICCVAM,FDA可以召集多个机构的实验室参与NAMs在药物和生物制品安全方面的多地点验证研究。例如,NIH的替代方法评估跨机构中心(NICEATM;ICCVAM的支持组织)在方法验证方面具有丰富的经验,可以协助设计验证研究、统计分析以及对新测试性能的独立评估。如果FDA确定了一个有前景的类器官模型,ICCVAM可以成立一个工作组来验证它,参与者来自联邦政府各部门,并得到NICEATM的支持。这种协作验证不仅分担了工作量,还增加了可信度——由多个机构验证的方法更有可能获得广泛认可。
来自 NIH 的资助和研究支持:美国国立卫生研究院可以将资金用于 FDA 认为优先的 NAMs。一个相关的例子是补充动物实验研究(Complement-ARIE)计划,该计划支持组合 NAMs 的开发,以解决关键的生物医学研究和监管问题。NIH 和 FDA 还可以共同赞助挑战性资助或奖励竞赛,以开发针对特定问题的 NAM解决方案(例如预测人类抗体生物分布的计算机模型)。退伍军人事务部可能会为对退伍军人健康研究和监管科学有双重利益的项目提供资金或临床数据。
• 共享数据和数据库:在ICCVAM的协调下,各机构可以编制包括来自各种来源的动物和人类数据的毒理学和免疫原性共享数据库。FDA庞大的历史IND/BLA数据存储库(根据需要去识别/加密)与NIH的研究数据相结合,可能成为训练AI模型或进行回顾性NAM分析的宝库。一个名为监管应用替代方法集合(CAMERA)的验证NAMs中央数据库的创建正在由ICCVAM牵头,并已在进行中,预计将在2025年中期推出测试版。在开发更全面的国际数据库之前,这将被使用。该倡议将包括FDA与国家毒理学计划(NTP)的NIEHS合作。
ICCVAM工作组和外展:FDA可以在ICCVAM工作组中发挥领导作用,特别是专注于使用复杂体外模型和其他NAMs进行药物和/或生物制品安全测试的工作组。ICCVAM还举办年度公共论坛和实践社区网络研讨会——FDA可以利用这些平台来传达其NAM路线图的进展并与外部利益相关者互动。ICCVAM的2025年实践社区网络研讨会将讨论复杂in vitro模型的持续工作,包括基于NAM的案例研究。
跨机构培训和专业交流:FDA科学家可以与NIH内部研究人员合作,这些研究人员是器官芯片领域的先锋,与VA研究人员一起探索基于人类的创伤或康复模型,或与NTP研究人员一起进行测试和方法验证。短期人员交流或联合培训课程(例如,FDA审查员访问NIH组织芯片实验室,NIH科学家学习监管审查流程)将促进相互理解。这确保了所开发的方法符合监管标准,并且FDA对其背后的科学有深入了解。
通过联邦联盟的公私合作伙伴关系:ICCVAM 不仅限于政府机构;它经常与行业、学术界和非政府组织的利益相关者以观察员身份或通过赞助的研讨会进行互动。FDA 可以鼓励 ICCVAM 组织公私合作伙伴论坛(最初关于单克隆抗体测试和开发更全面和开放的毒性数据库),遵循 IQ 联盟的微生理系统附属机构等模型,这是制药公司之间的合作。
公司和FDA科学家组成的团队,旨在解决药物开发中的MPS评估问题。
从本质上讲,ICCVAM 提供了一个统一的联邦战略机制。通过与 NIH、VA、DoD 等机构合作,FDA 可以利用广泛的科学创新资源,比单独行动更快地验证 NAMs。这种合作也向公众和利益相关者展示了一个统一的立场,即联邦机构共同致力于减少动物使用并推进以人为本的科学。
¶ 建议和政策考量
在上述基础上,FDA 领导层打算将科学严谨性与政策行动相结合,尽量减少在临床前安全性评估中的动物试验:
制定明确的指导方针和监管灵活性:发布新的指导方针(或修订现有的,如 ICH S6(R1)),明确允许使用替代方法。在此期间,使用逐案豁免或例外等机制,允许赞助商在提供足够的 NAM 数据时省略动物研究。例如,FDA 可以宣布,对于符合特定标准的产品,如果有一个正交的 NAM 数据集解决相同的安全问题,则单一物种研究就足够,或者在其他情况下,可能需要完全基于 NAM 的方法。这样的政策信号将鼓励在提交中更广泛地试验 NAM。
激励赞助商并推广成功案例:考虑为使用NAMs的公司提供激励措施——例如,加快会议请求和监管审查,或发布成功获得FDA批准且减少动物试验的案例研究。当FDA批准通过新方法获得时进行宣传(类似于FDA如何突出首创类批准,它可以突出“ 首
将“ 无动物测试的批准” 视为一个里程碑,并强调其好处(降低成本、更高的准确性、对动物的伤害更小等)。这种积极的强化可以改变行业惯例。随着时间的推移,随着动物测试被视为可选而非强制,行业将逐渐远离旧的默认做法。
确保科学严谨性和连续性:在寻求替代方法的同时,保持对科学有效性的关注。FDA必须确保任何新方法在保护患者方面等同或优于其所替代的动物试验。通过遵循现代验证原则(15),FDA可以在不增加风险的情况下实现这一过渡。事实上,通过使用与人类相关的模型,患者的安全性应该会提高。FDA应根据对有价值结果的影响不断更新其方法。
立法和资金支持:与立法者合作以确保资金(可能通过FDA的预算或NIH的合作)专门用于NAM的验证和实施。如有需要,寻求进一步的立法支持——例如,设定最后期限,在此之后如果存在替代方案,则不能要求进行某些动物测试(类似于欧盟禁止化妆品动物测试的方式)。尽管FDA有权使用替代方案,但增加的支持和监督意味着国会可以随时了解进展情况(与拟议的FDA现代化法案3.0一致)。
全球领导力与协调:利用FDA在国际监管论坛中的影响力推动全球转变。建议在ICH讨论将NAMs纳入生物制品指南。与EMA、PMDA及其他机构合作举办联合研讨会或资格认证项目(或许是某个特定器官芯片的国际验证)。这将帮助赞助商确信基于NAM的策略将在全球范围内被接受,而不仅仅是在美国,这对于采纳至关重要。致力于不局限于FDA内部的国际合作倡议。最终愿景是一个全球监管环境,其中生物制品的动物测试基本上已过时,被一套新的经过批准的NAMs标准工具箱所取代。
¶ 结论
这份科学路线图为FDA在药物和生物制品的临床前安全评估中减少和替代动物试验制定了初步策略,并将根据FDA利益相关者提供的反馈进行完善。通过结合尖端的in vitro系统、先进的in silico建模和强有力的验证工作,并通过政府和行业的协作,FDA可以确保药物开发变得更加合乎道德、更高效,并更能预测人类结果。患者将从更安全和更快上市的疗法中受益,动物将免于测试,药物开发的科学将进入与21世纪技术相一致的新纪元。该计划符合国会指令和全球趋势,使FDA在监管科学创新中处于领先地位。实施这份路线图将展示FDA对拥抱科学进步的承诺,这些进步是合乎道德的,降低成本并改善人类健康。
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