ASO 治疗挽救 SMA 脊髓类器官发育缺陷

来源文献: Faravelli I, Rinchetti P, Tambalo M, et al. Targeted antisense oligonucleotide treatment rescues developmental alterations in spinal muscular atrophy organoids. Nature Communications. 2026.
DOI: 10.1038/s41467-025-67725-1
发表日期: 2026年3月
机构: 意大利圣拉法埃莱科学研究所 · 德国慕尼黑工业大学 · 米兰大学

核心发现

这篇 Nature Communications 2026 论文利用脊髓类器官（SCOs） 揭示了 SMA（脊髓性肌萎缩症）的发育病理机制，并证明靶向 ASO 治疗可以挽救运动和感觉神经元缺陷。

五大突破

1. SMA SCOs 重现疾病表型——运动神经元和感觉神经元显著减少，V1 抑制性中间神经元也减少
2. 发育停滞——SMA 类器官长期维持祖细胞状态，延迟向 Hb9+ 运动神经元分化
3. ASO 全面挽救——提前给予 ASO 可挽救运动和感觉神经元缺陷
4. 剪接修复——ASO 纠正了 SMN 缺失导致的广泛剪接异常，包括神经分化关键基因
5. 功能恢复——3Brain HD-MEA 证实 SMA 类器官过度兴奋，ASO 治疗后电生理功能恢复

技术策略

• hiPSC 来源的脊髓类器官（SCOs）——通过 RA、CHIR99021、SHH 通路激活诱导
• 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）——解析细胞类型特异性转录组变化
• 3Brain HD-MEA——高通量电生理记录，检测网络异常
• ASO 治疗——靶向 SMN2 外显子 7 剪接，提高全长 SMN 蛋白水平

核心结果

1. SMA SCOs 重现运动神经元和感觉神经元缺陷

SMA 类器官中，运动神经元（HB9+）和感觉神经元（BRN3A+）数量显著减少，V1 抑制性中间神经元（EN1+）也减少。

图1 | SMA 脊髓类器官的细胞组成缺陷

2. 发育停滞：祖细胞状态延长

SMA 类器官长期维持 NPC/P0 祖细胞状态，延迟向 Hb9+ 运动神经元分化。

图2 | SMA 类器官发育停滞

3. ASO 全面挽救

提前给予 ASO 可挽救运动和感觉神经元缺陷。

图3 | ASO 治疗挽救缺陷

4. 广泛剪接异常

SMA 类器官中，从祖细胞到神经元，SMN 依赖性剪接失调广泛存在。

图4 | 剪接异常分析

5. 过度兴奋与功能恢复

3Brain HD-MEA 证实 SMA 类器官过度兴奋，ASO 治疗后电生理功能恢复。

图5 | 电生理功能恢复

论文信息

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