唐氏综合征脑类器官脉络丛缺陷增强SARS-CoV-2嗜神经性

Shaker et al. | Science Advances 2024 | DOI: 10.1126/sciadv.adj4735

一、做什么

唐氏综合征（DS）患者感染新冠后住院风险升高4倍、死亡风险升高10倍，原因一直不清楚。脉络丛（ChP）是血-脑脊液屏障的核心，高表达ACE2和TMPRSS2——SARS-CoV-2感染大脑的关键受体和蛋白酶。

研究来自澳大利亚昆士兰大学，发表在 Science Advances 2024（Science子刊）。

核心目标：构建含功能性脉络丛上皮的脑类器官（ChPCOs），揭示DS患者ChP发育异常如何增强SARS-CoV-2的神经侵袭能力。

二、发现什么

2.1 构建含脉络丛上皮的脑类器官（ChPCOs）

「做了什么」：从hESC/iPSC出发，用dual SMAD inhibition生成神经外胚层（hNEct），再低剂量BMP4（2.5ng/ml）处理28天，在类器官外层形成TTR+脉络丛上皮，包裹整个类器官。

「发现什么」：

• ChPCOs在第56-120天成熟，直径约1.9mm，多个ChP样上皮自组装形成完整上皮层（ZO1+紧密连接）
• ChP上皮与胎儿人ChP转录组高度相关，可在培养中存活超过1年
• Matrigel嵌入是ChP形态建成的必要条件

2.2 DS-ChPCOs重现ChP发育异常

「发现什么」：DS-ChPCOs中OPC减少，出现纤毛形成缺陷和上皮细胞极性缺陷——与DS患者脑发育异常表型一致。

2.3 ChP上皮是SARS-CoV-2神经侵袭的守门人

「发现什么」：

• 无ChP则皮质神经元几乎不被感染；ChP上皮是病毒进入大脑的主要门户
• DS-ChPCOs中病毒复制水平比整倍体高3-5倍
• 机制：DS第21号染色体上TMPRSS2基因剂量增加

2.4 上市药物可降低DS中的病毒复制

「发现什么」：Camostat（TMPRSS2抑制剂）、Futibatinib、弗林蛋白酶抑制剂处理后，DS-ChPCOs病毒复制降至整倍体水平。Remdesivir部分有效。

三、说明什么

核心结论：ChP上皮是SARS-CoV-2神经侵袭的守门人；DS患者TMPRSS2基因剂量增加是新冠神经病理易感性的核心分子机制；Camostat等已有上市药物可干预。

产品关联：脑类器官分化试剂盒、iPSC分化套装、SARS-CoV-2研究试剂、Matrigel等ECM类器官培养试剂、单细胞测序。

转发语：🧠 唐氏综合征患者为何更易发生新冠神经损伤？Science子刊用「脑类器官+脉络丛」模型揭示：TMPRSS2基因剂量增加是元凶，上市药物已可干预！

📄 原文下载：Shaker_2024_SciAdv_DownsSyndrome_ChP_SARS-CoV-2.pdf

参考文献

1. Shaker MR, et al. Choroid plexus defects in Down syndrome brain organoids enhance neurotropism of SARS-CoV-2. Science Advances. 2024;10:eadj4735. DOI: 10.1126/sciadv.adj4735.

原文PDF：https://fb.biokingdom.top/f/819cf48b2bb646609a6e/?dl=1

李东伟
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