Hoagland 2025 Science — 巨噬细胞来源的 Oncostatin M 修复炎症损伤中的肺上皮屏障
作者：Daisy A. Hoagland, Patricia Rodríguez-Morales, Alexander O. Mann, Alan Y. Baez Vazquez, Shuang Yu, Alicia Lai, Harry Kane, Susanna M. Dang, Yunkang Lin, Louison Thorens, Shahinoor Begum, Martha A. Castro, Scott D. Pope, Jaechul Lim, Shun Li, Xian Zhang, Ming O. Li, Carla F. Kim, Ruaidhrí Jackson, Ruslan Medzhitov, Ruth A. Franklin
期刊：Science 2025, 389(6756):169-175 | DOI：10.1126/science.adi8828
机构：Harvard University / Harvard Medical School / Yale University / Boston Children's Hospital
标签: #肺类器官 #肺泡上皮细胞 #巨噬细胞 #Oncostatin M #I型干扰素 #组织修复 #流感感染 #肺泡类器官
🔬 一、做什么（研究目的与方法）
核心科学问题
病毒感染后，肺组织面临一个根本矛盾：
| 程序 | 功能 | 副作用 |
|---|---|---|
| 抗病毒免疫 | I 型干扰素（IFN-I）清除病毒 | ❌ 抑制上皮细胞增殖，阻碍修复 |
| 组织修复 | 肺泡 II 型（ATII）细胞增殖修复屏障 | ❌ 需要克服 IFN-I 的生长抑制 |
本研究要回答：在炎症损伤环境下，肺上皮细胞如何克服 IFN-I 的生长抑制效应，实现自我修复？
关键实验设计
| 模型/技术 | 用途 | 关键发现 |
|---|---|---|
| Osm⁻/⁻ 全身敲除小鼠 | 研究 OSM 缺失对肺功能和存活的影响 | OSM 缺失→ATII 转录态改变→感染后存活率下降 |
| Fcgr1ᶜʳᵉ Osmᶠˡ/ᶠˡ 巨噬细胞特异性敲除 | 验证 OSM 的细胞来源 | 巨噬细胞是肺内 OSM 的主要生产者 |
| IAV 流感病毒感染模型 | 模拟急性病毒性肺损伤 | OSM 在感染局部（BALF）产生，第 4-7 天达峰 |
| poly(I:C) 病毒模拟物 | 建立非感染性炎症模型 | 巨噬细胞 OSM 缺失→poly(I:C) 死亡率增加 |
| scRNA-seq + Bulk RNA-seq | 分析 ATII 细胞转录组状态 | 发现 OSM 依赖的 ATII Cluster 2 亚群 |
| 肺泡类器官（Alveolar Organoids） | 体外验证 OSM 的增殖促进效应 | OSM 能完全克服 IFN-I 的生长抑制 |
| rOSM 气管内给药 | 验证 OSM 的治疗潜力 | 恢复 ATII 转录态，诱导 Ki67+ 增殖 |
📊 二、发现什么（核心结果）
2.1 OSM 是维持 ATII 细胞转录态和宿主存活的关键因子
图1：OSM 在感染局部产生，维持 ATII 细胞 OSM 依赖转录态（Cluster 2），缺失 OSM 导致感染后存活率显著下降。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 亚致死剂量 IAV 感染野生型和 Osm⁻/⁻ 小鼠，检测 BALF/血浆 OSM 水平，scRNA-seq 分析 ATII 细胞状态 |
| 发现什么 | OSM 仅在感染局部（BALF）产生，不在血浆中检测到。Osm⁻/⁻ 小鼠 IAV 感染后存活率显著下降。scRNA-seq 发现 ATII 分为两个亚群：**Cluster 1（OSM 非依赖）**和 Cluster 2（OSM 依赖）——后者表达 surfactant 蛋白（Sftpc、Sftpb），在 Osm⁻/⁻ 小鼠中 Cluster 2 显著减少 |
| 说明什么 | OSM 是维持 ATII 细胞正常转录态的关键因子，缺失会导致 ATII 功能状态改变，影响感染后组织修复和宿主存活 |
2.2 OSM 缺失导致 IFN-I 反应过度和肺免疫病理损伤
图2：Osm⁻/⁻ 小鼠感染后 IFN-I 信号过度激活，ISG 基因上调，肺损伤更严重，屏障通透性增加。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 感染后 3/7 天全肺 bulk RNA-seq，检测 IFN-I 通路基因、BALF IFN-α/β 水平、组织学损伤、屏障通透性 |
| 发现什么 | Osm⁻/⁻ 小鼠感染 3 天后IFN-I 信号通路强烈激活，ISG 基因（Ifit1、Isg15、Irf7）和 IFN-I 转录本（Ifnb、Ifna4）上调。BALF 中 IFN-α/β 在 2 天后显著升高。组织学显示感染 4 天后肺损伤更严重，BALF 总蛋白和屏障通透性增加，表明上皮屏障完整性丧失 |
| 说明什么 | OSM 通过维持 ATII 稳态，抑制过度的 IFN-I 反应。缺失 OSM 时，IFN-I 过度激活导致免疫病理损伤和屏障破坏——揭示 OSM 在抗病毒免疫和组织修复之间的关键"刹车"作用 |
2.3 巨噬细胞来源的 OSM 是抵抗病毒损伤的必要条件
图3：巨噬细胞特异性缺失 Osm 后，poly(I:C) 处理导致发病率和死亡率显著增加，IFN-I 水平升高，屏障功能受损。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 构建 Fcgr1ᶜʳᵉ Osmᶠˡ/ᶠˡ 巨噬细胞特异性敲除小鼠，poly(I:C) 气管内注射模拟病毒感染，评估存活率、IFN-I 水平、免疫浸润和屏障功能 |
| 发现什么 | 巨噬细胞特异性缺失 Osm 后，poly(I:C) 处理导致发病率和死亡率显著增加。BALF 中 IFN-I 水平升高，IM/moMac、单核细胞和中性粒细胞浸润增加，AM 减少。IFN 和 ISG 转录增强，屏障通透性增加 |
| 说明什么 | 巨噬细胞是感染后肺内 OSM 的主要来源，巨噬细胞-上皮细胞的 OSM 信号轴是抵抗病毒性免疫病理损伤的关键通路 |
2.4 OSM 给药可恢复 ATII 细胞转录态并诱导增殖
图4：rOSM 气管内给药使 Osm⁻/⁻ 小鼠 ATII 细胞恢复 OSM 依赖的 Cluster 2 基因表达谱，增加 Ki67+ 增殖细胞比例。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | Osm⁻/⁻ 小鼠气管内注射 rOSM 连续 7 天，分选 ATII 细胞进行 bulk RNA-seq，分析基因表达恢复和增殖指标 |
| 发现什么 | rOSM 治疗使 Osm⁻/⁻ 小鼠 ATII 细胞恢复了 OSM 依赖的 Cluster 2 基因表达谱，包括 surfactant 蛋白和 ATII 特征基因。通路富集显示上皮细胞功能和表面活性物质合成相关通路恢复。ATII 细胞Ki67 阳性率增加，表明 OSM 促进上皮增殖 |
| 说明什么 | 局部 OSM 给药可作为治疗策略，恢复感染后受损的 ATII 细胞状态并促进上皮修复 |
2.5 OSM 通过覆盖 IFN-I 的生长抑制效应促进上皮增殖
图5：肺泡类器官实验中，OSM 完全恢复了 IFN-I 抑制下的类器官形成效率和面积，而 IL-1β 和 IL-6 无法做到。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 体外培养肺泡类器官，分别添加 IFN-I、IL-1β、OSM、IL-6，检测类器官形成效率（OFE）和平均面积 |
| 发现什么 | IFN-I 显著抑制类器官形成效率和面积。IL-1β 能增加面积但无法克服 IFN-I 抑制。IL-6 几乎无效果。而 OSM 在基线水平 modestly 增加 OFE，并在 IFN-I 存在时完全恢复了类器官大小和 OFE，达到未处理组水平 |
| 说明什么 | OSM 的生长促进功能主导于 IFN-I 的生长抑制效应——这是本研究最核心发现：OSM 通过激活 STAT3 等通路，使上皮细胞在炎症环境下仍能增殖，实现组织修复 |
💡 三、说明什么（研究意义与产品关联）
核心科学意义
| 发现 | 意义 |
|---|---|
| IFN-I 与组织修复的矛盾 | IFN-I 抗病毒但抑制上皮增殖，OSM 是解决这一矛盾的"钥匙"——不抑制抗病毒免疫的前提下促进上皮修复 |
| OSM 依赖的 ATII 亚群 | scRNA-seq 揭示 ATII 中存在 OSM 依赖的转录态（Cluster 2），负责表面活性物质合成和屏障功能，是肺稳态维持的关键 |
| 肺泡类器官体外验证 | 首次在类器官水平证实 OSM 能克服 IFN-I 生长抑制效应，为药物筛选和机制研究提供可靠体外模型 |
与我们的产品关联
| 产品 | 关联度 | 应用场景 |
|---|---|---|
| Celvivo ClinoStar | ⭐⭐⭐⭐⭐ | 本研究使用的肺泡类器官模型可在 ClinoStar 微重力生物反应器中构建和扩增。动态流体环境能更好地模拟肺泡-毛细血管界面，促进 ATII 细胞成熟和功能化。特别是 OSM 依赖的 ATII 转录态，可在 ClinoStar 中通过添加 rOSM 进行定向诱导 |
| 3Brain HD-MEA | ⭐⭐⭐ | 可用于记录肺泡类器官上皮细胞的电生理活性（如离子通道功能、屏障完整性相关电信号），验证 OSM 处理后 ATII 细胞的功能恢复。特别是 CFTR 等氯离子通道的活性检测可反映屏障修复状态 |
| 3Brain CMOS-MEA | ⭐⭐⭐ | 高密度电极阵列可同时监测数千个通道的上皮细胞电信号，适合分析 OSM 处理后类器官网络水平的功能变化 |
| CELLINK 生物打印机 | ⭐⭐ | 可用于构建更复杂的肺泡-气道上皮共培养模型，精确控制 ATII 细胞和巨噬细胞的空间分布，模拟本研究中的巨噬细胞-上皮细胞互作 |
⚠️ 局限性
- 研究主要在小鼠模型中进行，OSM 在人类肺上皮修复中的作用需要进一步验证
- 肺泡类器官模型缺乏完整的免疫微环境（如巨噬细胞、T 细胞等）
- OSM 的长期给药可能产生副作用——既往研究表明 OSM 过表达会加剧过敏性炎症
- 未涉及 OSM 信号的具体下游通路机制（如 STAT3、MAPK 等的具体贡献）
🚀 未来方向
- 在人类肺泡类器官中验证 OSM 的修复效应，探索临床转化潜力
- 结合 Celvivo ClinoStar 和 3Brain MEA，在同一模型中同时获得类器官形态学（生物反应器培养）和功能学（电生理记录）数据
- 探索 OSM 与其他生长因子（如 EGF、FGF）的协同作用，优化肺上皮修复方案
- 研究 OSM 在慢性肺疾病（COPD、肺纤维化）中的治疗潜力
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参考文献
- Hoagland DA, Rodríguez-Morales P, Mann AO, et al. Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage. Science. 2025;389(6756):169-175. DOI: 10.1126/science.adi8828
- Wack A, Terczyńska H, Nasi R. Guarding the frontiers: the biology of type I interferons. Nat Immunol. 2015;16(8):802-809. DOI: 10.1038/ni.3212
- Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, et al. Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung. J Clin Invest. 2013;123(7):3025-3036. DOI: 10.1172/JCI68782
转发语：Science 重磅：巨噬细胞分泌 OSM 是肺修复的关键——它能覆盖 IFN-I 的生长抑制效应，促进肺泡 II 型细胞增殖，为病毒性肺损伤治疗提供新靶点。
联系人：李东伟
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