类器官芯片：微流控技术赋能类器官培养以增强组织功能并用于疾病建模 | Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 2025

Organoids-on-a-chip: microfluidic technology enables culture of organoids with enhanced tissue function and potential for disease modeling

Papamichail L, Koch LS, Veerman D, Broersen K, van der Meer AD et al. | Frontiers in Bioengineering and Biotechnology | 2025 | 13:1515340 | DOI: 10.3389/fbioe.2025.1515340

标签: #类器官芯片 #organoid-on-chip #微流控 #疾病建模 #药物筛选 #多器官芯片

📣 摘要

类器官是由干细胞自组织形成的、在结构与功能上模拟人体器官的三维组织样结构。过去十年，类器官虽取得显著进展，但长期功能培养受限、成熟度不足两大瓶颈仍阻碍其在生物医学研究中的落地。本综述系统梳理了「类器官芯片（organoids-on-chip）」这一新兴方向如何通过微流控芯片对类器官微环境进行动态、精准的时空调控，从而攻克上述难题。文章以脑、视网膜、脊髓、肾、肝、胃肠道六大组织类器官的芯片化进展为主线，并讨论了多类器官芯片（multi-organoids-on-chip）的前沿进展，最后剖析了该领域生殖（可重复性）、技术（标准化/可扩展性）层面的挑战，并展望了其在药物发现、发育生物学、个性化与再生医学中的应用潜力。

核心技术: 类器官培养 | 微流控芯片 | 动态微环境调控 | 多器官芯片 | 疾病建模 | 2025

🔬 研究背景

类器官可由成体干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞（hPSCs）自我组织生成，在结构、形态与功能上复现人体器官特征。目前已建立脑、视网膜、肾、肠、肝等多种类器官模型。

然而，传统类器官培养存在三大核心局限，阻碍其释放全部潜力：

1. 微环境刻画不足：常规培养方法难以精准再现驱动体内器官发育与维持的动态、复杂微环境，缺乏生物力学刺激与整合血管网络，抑制了类器官向更接近原生器官的成熟组织发展。
2. 批次间异质性高：类器官自组织的固有随机性导致细胞类型、比例与空间分布存在变异，不同实验室之间方案差异进一步放大，可重复性差削弱了体外应用价值。
3. 长期培养与成熟度矛盾：扩展培养虽可提升成熟度，却伴随结构与活力不稳定；而研究年龄相关疾病（如脑类器官中部分神经退行性疾病基因特征需培养超 250 天）又必须依赖长期稳定培养。

为突破上述局限，研究者已探索多种策略，包括利用生物反应器施加动态培养条件、类器官血管化、以及通过指导性信号引导自组织。其中，将类器官与微流控芯片技术结合，是同时应对可重复性、环境信号、成熟度与可扩展性四大挑战的极具前景的路径。

研究目标：

1. 系统总结「类器官芯片」利用动态、精确可控微环境提升类器官组织功能与成熟度的重大进展；
2. 梳理脑、视网膜、脊髓、肾、肝、胃肠道等多组织类器官芯片化进展及多器官芯片整合策略；
3. 剖析该领域的现存限制与挑战；
4. 展望类器官芯片在体外与体内应用中的潜力。

🧪 实验方法

本文为综述（Review），未开展原创实验。文中所述实验数据均引自被引用文献，核心方法学框架为：

• 研究对象：2010 年代中期至 2025 年间类器官芯片（organoids-on-chip）领域的代表性研究，覆盖脑、视网膜、脊髓、肾、肝、胃肠道六大组织类器官及多器官芯片。
• 技术主线：类器官与微流控芯片的整合策略——芯片通常由可独立灌注的（亚）毫米级腔室构成，支持不同细胞类型共培养及培养环境的动态调控。
• 分析维度：从「器官芯片定义 → 各组织类器官芯片化进展 → 多器官芯片整合 → 生物/技术挑战 → 应用展望」五层递进组织论述。

📊 核心结果与配图

1. 类器官芯片的技术框架：动态微环境调控破解成熟度瓶颈

类器官芯片的核心价值在于，将类器官的自组织能力与微流控芯片对培养环境的动态、精确定量控制相结合。相比传统静态培养，芯片可施加可控的流体剪切力、压力、生化梯度与机械刺激，并支持整合血管样灌注网络，从根源上弥补了普通培养中「缺乏生物力学刺激与脉管系统」的短板。这是提升类器官成熟度与长期功能稳定性的方法学基础。

Figure 1 共 2 panels。该示意图概括了类器官芯片「整合—培养—分析」的完整技术流程：来源细胞（人多能干细胞 hPSCs、脂肪干细胞 ASCs、原代细胞）先经球体/类器官形成，再接种至芯片并进行芯片预涂层与流体流动下的动态培养，最终在芯片上直接完成分析。图中明确区分了芯片外分析（off-chip）与芯片上分析（on-chip）两条路径。论文核心 claim：微流控芯片通过对微环境的动态精确控制，为实现更长程、更高成熟度的类器官培养提供了统一的技术框架。

2. 六大组织类器官芯片化：成熟度与功能全面提升

综述按组织逐一梳理了类器官芯片的最新进展：脑类器官在芯片上获得更稳定的长期培养与更高成熟度（部分神经退行性疾病相关基因特征需培养超 250 天才显现，芯片动态环境有助于延长稳定培养窗口）；视网膜类器官在芯片上增强层状结构与感光细胞成熟；肾类器官通过可控流动促进肾单位结构与血管相关标志物表达；肝类器官在灌注条件下肝细胞功能（白蛋白分泌、药物代谢酶）显著提升；胃肠道类器官借助流体与机械刺激改善绒毛结构与屏障功能；脊髓类器官亦受益于动态环境的滋养。

Figure 2 共 6 panels，以示意图形式展示了类器官芯片技术的多种功能增益方向：被动扩散、微流控可灌注系统、流体与压力施加、组织培养增强、组织间相互作用、以及自动化高通量芯片平台。论文核心 claim：类器官芯片并非单一技术，而是一套通过可控流动、灌注、机械刺激与多腔室互作来系统性地增强类器官组织功能与成熟度的工具矩阵。

3. 类器官芯片的主要进展：跨组织整合全景

Figure 3 是全文的核心整合图（跨页，含 A–F 多个子项），集中展示了类器官芯片如何在不同组织上落地并带来可量化的功能增益：脑/视网膜芯片研究呈现不同培养条件下的组织形态与标记物表达差异；肾/肝芯片显微图清晰显示血管标志物（PECAM、MCAM）、核染色（DAPI）及药物（如他克莫司 tacrolimus）与功能蛋白（MRP2、ZO-1、Albumin）的表达；肠道芯片部分则展示了结构复原、流体动力学、长期培养、疾病建模，以及多器官药物反应评估与多器官平台。

Figure 3A 共 6 panels，聚焦脑与视网膜组织的芯片化研究，展示不同培养条件下组织形态与标记物表达。论文核心 claim：脑与视网膜类器官在芯片动态环境中获得更稳定的成熟度与更接近体内的分层结构，为神经退行性疾病与视网膜疾病建模奠定基础。

Figure 3B 共 6 panels（显微图），聚焦肾与肝类器官芯片，清晰标注了血管标志物 PECAM/MCAM、核染色 DAPI、药物他克莫司 tacrolimus，以及功能蛋白 MRP2、ZO-1、Albumin 的表达。论文核心 claim：灌注条件下的肾/肝类器官芯片显著增强血管相关结构与肝细胞代谢功能，为药物毒性评估提供更生理性的模型。

Figure 3C 含 E、F 两个主要子项及下属 E1/E2、F1/F2 子图，展示肠道结构复原、流体动力学、长期培养、疾病建模应用，以及多器官药物反应评估与多器官平台。论文核心 claim：胃肠道类器官芯片与多器官芯片的整合，使类器官模型从单一组织迈向可模拟器官间互作与系统级药物动态的复合平台。

4. 芯片系统设计的多样化：从泵驱动到重力驱动

综述指出，类器官芯片并无统一设计范式，而是针对不同研究目标采用多种微流控构型：主动泵驱动流、被动重力驱动流、以及面向多器官共培养的复杂平台等。不同设计在通量、可控精度、操作便利性上各有取舍，共同构成该领域的技术生态。

Figure 4 共 5 panels，示意了不同类型的微流控芯片装置：泵驱动系统、重力驱动流、多器官共培养平台、以及面向特定器官的组织培养器件。论文核心 claim：类器官芯片的系统设计高度多样化，不存在「一刀切」方案，需依据通量、控制精度与建模目标灵活选型。

💡 与可应用的产品/平台

综述所涉及的类器官芯片技术映射到可应用的产品/平台如下：

🏷️ 结论

1. 类器官芯片是突破传统类器官「成熟度不足 + 可重复性差」双重瓶颈的关键路径：通过微流控芯片对微环境的动态精确调控，系统性地增强了脑、视网膜、脊髓、肾、肝、胃肠道类器官的组织功能与成熟度。
2. 多器官芯片是下一阶段演进方向：从单组织类器官芯片迈向解剖学/生理学连接的多器官复合平台，可更全面地刻画药物在器官间互作下的代谢、药代与药效行为，尤其契合 FDA 2011 年现代化法案对类器官等替代方案的鼓励。
3. 标准化与可扩展性是工业化落地的核心瓶颈：生物异质性（细胞类型/比例/空间分布变异）与技术挑战（方案差异、可扩展性）仍是制约可重复器官芯片系统的关键，需跨学科协同攻克。
4. 应用前景覆盖药物发现、发育生物学、个性化与再生医学四大领域——类器官与微流控芯片的协同工程，为体外建模人体生物学开辟了新的科学纪元。

📖 文献信息

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转发语: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 重磅！类器官芯片如何用微流控破解类器官「成熟度不足」与「可重复性差」两大难题？这篇综述系统梳理了脑、视网膜、肾、肝、胃肠道六大组织类器官芯片化进展与多器官芯片前沿，是理解类器官与器官芯片融合方向的必读全景 🧠⚡

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