心血管-脑血管疾病是全球医疗系统的重大负担，也是世界范围内的主要死亡原因。随着人口老龄化和慢性病发病率上升，开发更接近人体的研究模型和再生治疗策略变得尤为迫切。

本文综述了血管化类器官和器官芯片技术在心血管-脑血管疾病建模、药物发现和再生医学中的最新进展。

血管发育与器官发生

人体循环系统由密集而复杂的血管网络构成，从厘米级主动脉到微米级毛细血管，高效运输气体、营养物质和代谢产物。血管生成（angiogenesis）是现有血管网络生长和形态发生的关键过程，由局部氧供应中断触发，涉及多种生化刺激信号和细胞间相互作用的精确调控。

血管内皮细胞（ECs）构成血管内层，在循环系统的发育和功能维持中发挥核心作用。内皮细胞功能障碍与多种疾病机制密切相关，包括动脉粥样硬化、外周动脉疾病、肿瘤血管化、糖尿病并发症、小血管病和神经退行性疾病。

值得注意的是，不同组织的内皮细胞表现出显著的转录组异质性。动脉、静脉和淋巴管内皮细胞在不同组织中共享更多标志物，而毛细血管内皮细胞则更具组织特异性。

生物 engineered 微血管系统

血管创伤（如肢体动脉破裂）可导致危及生命的出血或血栓形成。当前临床标准治疗包括自体静脉移植或合成移植物植入，但这些方法面临内膜增生、动脉瘤和钙化等挑战。

近年来，干细胞生物学、生理学和工程学的融合使得创建真正具有血管修复和替代功能的人体组织成为可能。组织工程血管移植物已成功建立，阐明了三种不同的空间出芽模式。特别值得关注的是，科学家成功从1型糖尿病患者来源的hiPSC系生成内皮细胞和间质前体细胞，并在体内生成血管，这是临床转化的重要里程碑。

SYMVESS——一种通用可植入的 engineered 人体血管导管，已获批作为新型医疗技术产品上市，标志着解决重大未满足医疗需求的重要进展。

血管化类器官：从球状体到类器官

**球状体（Spheroids）和类器官（Organoids）**代表了最有前景的3D模型，能够从头重现人体器官的异质性和病理生理学，填补传统2D体外测试与动物模型之间的空白。

类器官是由多能干细胞或分离的器官祖细胞衍生的微型细胞团簇，能够自组织形成立体结构，模拟器官的3D结构、功能和细胞异质性，展现出在动物模型中无法观察到的人体器官发育特性。

Figure 1: 血管化组织/器官芯片作为筛选工具，受益于药物发现流程的每一步，具有与人类基因组密切相关的优势

血管化心脏类器官

心脏类器官在转录组、结构和细胞水平上与同龄人类胎儿心脏组织相当。hiPSC技术的出现为通过"培养皿中的器官发生"研究组织形态发生和器官发育提供了前所未有的机会。

研究已成功建立了空间组织化的心脏类器官，包含收缩的心肌细胞，周围分布着基质细胞，作为体外胚胎毒性评估工具。更复杂的内部腔室模型能够重现心脏场形成和房室特化，发育出复杂的血管网络，并展现出强大的功能活性。

血管化脑类器官

人脑类器官是由多能干细胞在体外生成的三维组织，重现了人脑早期发育过程。脑类器官的血管化对于潜在临床优化至关重要。

2018年，人脑类器官首次被移植到NOD-SCID小鼠的压后皮层中。类器官移植物展现出进行性的神经元分化和成熟、胶质发生、小胶质细胞整合，以及轴突向宿主脑多个区域的生长，具有重要的治疗潜力。预血管化已被证明能够增强移植类器官中的血管形成，并减少细胞凋亡。

Figure 2: 微血管芯片（A）和心脏芯片（B）作为心血管-脑血管系统的新型研究模型，配备微流控设备和人工智能

Figure 3: （A）微流控芯片设备设计概述及类器官和细胞配置的三维示意图；（B）芯片上血管类器官的血管化

下一代药物发现与个性化医疗

血管化类器官芯片技术是模拟器官生理的新型工具，通过临床前高通量表型筛选，用于新型药物开发、糖尿病和心血管-脑血管疾病的先进疾病模型，以及"培养皿中的临床试验"。

器官芯片技术最初由哈佛大学Wyss研究所开发。生物 engineered 微流控芯片能够在不同器官之间共培养，模拟人体组织的潜在串扰和分子功能表型。当类器官芯片技术与机器人微流控耦合集成时，可实现多器官人体芯片模型，推动药物发现流程的多个环节。

Figure 4: hiPSC衍生的多器官组织芯片作为患者芯片和潜在的"培养皿中临床试验"模型，用于药物测试

血管芯片与心脏芯片研究模型的进展

心脏芯片（HOC）技术是一个新兴领域，心肌细胞和其他心脏细胞类型可用于生成功能性、跳动的心脏微组织，重现人脑的许多特征。HOC模型正在展现出作为疾病建模平台的巨大前景，并有望成为药物开发流程中的重要工具。

iPSC技术可分化为多种细胞类型，包括心肌细胞，在药物发现和再生治疗方面具有巨大潜力。尽管未分化状态下基因表达存在系间差异，但在谱系特异性iPSC衍生的心脏祖细胞中，这种差异显著缩小。

结合AI和深度学习技术，芯片系统实现了显著进步：

• QRS复合波检测架构用于信号预处理
• 两层深度学习网络用于后处理
• AI驱动的软件能够识别和分配特定的房颤电模式
• 深度学习模型用于类器官分析，包括基因表达预测、高通量药物筛选的可视化定量分析

创新点

1. 血管化类器官+器官芯片的整合：将两种前沿技术结合，构建更接近人体生理的研究平台
2. SYMVESS获批上市：首个通用可植入 engineered 人体血管导管产品，标志临床转化里程碑
3. AI赋能芯片技术：深度学习用于信号处理、药物筛选和类器官分析，大幅提升通量和准确性
4. 患者特异性建模：hiPSC技术实现个性化药物筛选和"培养皿中的临床试验"

局限性

1. 血管网络复杂性：目前模型仍难以完全重现体内血管网络的层次结构和功能复杂性
2. 多器官串扰模拟：虽然器官芯片技术取得了进展，但全身多器官相互作用的精确建模仍是挑战
3. 临床转化障碍：从体外模型到临床应用的转化路径仍需大量验证工作
4. 标准化和规模化：类器官和芯片技术的标准化生产、质量控制和规模化应用仍有待解决

学术启示

血管化类器官和器官芯片技术正在重塑心血管-脑血管疾病研究和药物开发的格局。这些技术不仅提供了更接近人体生理的研究平台，也为减少动物实验、加速药物开发和实现个性化医疗带来了新的可能。对于生命科学仪器行业而言，微流控芯片、3D生物打印、AI分析平台等相关技术领域蕴含着巨大的市场机遇。

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