类器官与器官芯片：中医药研究的新平台
文献信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 标题 | Organoid, organ-on-a-chip and traditional Chinese medicine |
| 期刊 | Chinese Medicine (IF=5.3) |
| 发表时间 | 2025年2月12日 |
| 卷期 | 20(1):22 |
| DOI | 10.1186/s13020-025-01071-8 |
| PMID | 39940016 |
| PMCID | PMC11823035 |
| 类型 | 综述 |
| 作者 | Jiayue Yang†, Yu Jiang†, Mingxing Li, Ke Wu, Shulin Wei, Yueshui Zhao, Jing Shen, Fukuan Du, Yu Chen, Shuai Deng, Zhangang Xiao, Wen Yuan*, Xu Wu* |
| 单位 | 西南医科大学药学院；泸州细胞治疗与细胞药物重点实验室；四川中医药大学药学院 |
| 通讯作者 | Wen Yuan (yuanwen678@163.com), Xu Wu (wuxulz@126.com) |
研究背景
中药研究面临的四大挑战
- 成分复杂：天然药物来源广泛，化学成分多样，含有大量微量成分，虽然含量低但可能具有重要生物活性。多成分导致与人体不同系统的多靶点复杂网络相互作用
- 活性成分筛选困难：缺乏高效的活性成分筛选模型，现有模型无法充分模拟人体复杂的生理病理状态
- 安全性评价挑战：中药长期使用，短期安全性评价难以发现潜在的慢性毒性和致癌性；不同人群对中药的响应可能存在差异
- 复方配伍机制研究不足：中药常以复方形式出现或与其他化学药物同时使用，目前对中药配伍机制及中西药相互作用的研究不够深入
传统方法的局限性
| 方法 | 优势 | 局限性 |
|---|---|---|
| 2D 单层细胞培养 | 操作简单、应用广泛 | 缺乏细胞异质性和细胞间相互作用，无法模拟体内环境 |
| 动物模型 | 整体系统研究 | 种属差异，缺乏临床相关性，动物福利和伦理问题 |
新技术的兴起
类器官（Organoids）：由 iPSCs、ESCs 或 AdSCs 衍生的 3D 细胞培养系统，能够自组织形成具有器官生理结构和功能的微型组织。2009 年 Hans Clevers 首次构建肠道类器官。
器官芯片（OOAC, Organ-on-a-Chip）：基于微流控技术的细胞培养装置，使用 PDMS 材料通过软光刻技术制造，能够模拟人体组织的生理功能和流体流动。2010 年 Huh 等人首次提出"Lung-on-a-chip"概念。
图1 类器官可由胚胎干细胞(ESCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)或成体干细胞(AdSCs)诱导产生
图2 类器官和 OOAC 可用于药物发现、效能和毒性评估、个性化治疗、疾病机制和基础生理学研究。与类器官相比，OOAC 技术可以模拟体内流体流动
类器官在中药研究中的应用
1. 肠道类器官（Intestinal Organoids, IOs）
背景：2009 年由 Hans Clevers 实验室首次开发，具有复杂的三维结构，可准确模拟肠道的细胞类型和组织结构。可从人/动物肠隐窝或 ESCs/iPSCs 体外分化获得。
中药应用案例：
| 中药成分 | 模型 | 发现 |
|---|---|---|
| 甘草次酸 (GA) | C57BL/6J 小鼠肠道类器官 | 增加 HuR 表达，显著促进肠道类器官生长发育 |
| 葛根芩连汤 (GQD) | 小鼠小肠类器官 + RSL-3 铁死亡诱导 | 抑制铁死亡，防止结肠损伤和肠上皮屏障功能障碍 |
| 五味子素 C | IL-1β 诱导的损伤类器官模型 | 增加 ZO-1 和 occludin 表达，改善肠通透性功能障碍 |
| 参苓白术散 | TNFα 诱导的类器官模型 | 挽救 TNFα 介导的细胞焦亡 |
| 红景天苷 (Rosavin) | TNFα 介导的损伤模型 | 减轻肠道损伤 |
| 原花青素 B2 | Nrf2 敲低类器官模型 | 减少 ROS 积累，保护肠道免受辐射，促进肠道损伤修复 |
2. 肝脏类器官
背景：由 ASCs 或 iPSCs 生成，肝细胞在结构和功能上高度模拟人体肝脏，可高通量评估药物功效和毒性。
关键发现：
- Liu 等人：顺式-SG（二苯乙烯苷顺式异构体）在 3D 肝类器官中比反式-SG 更具肝毒性（2D 模型无法区分），主要由于线粒体损伤
- Qian 等人：构建 3D 肝脏模型 + 荧光传感器（HCR 扩增策略），准确评估大黄素和雷公藤甲素的肝毒性
图3 基于杂交链式反应(HCR)扩增策略的3D肝脏传感器平台，直观评估天然化合物的肝毒性
3. 肾脏类器官
优势（相比 2D 培养）：
- 含多种细胞类型，药物对肾脏的作用往往依赖多种细胞
- 可长期培养，保留特定细胞表型
案例：商陆皂苷 A（商陆来源）的肾毒性评估 — 发现其毒性与 STING 信号通路介导的上皮-间质转化相关
4. 肺类器官
案例：木犀草素（天然黄酮类化合物）— 在 AT2 细胞来源的肺泡上皮类器官中，逆转 LPS 降低的上皮钠通道表达，增强钠的跨上皮转运
5. 脑类器官
| 中药成分 | 模型 | 发现 |
|---|---|---|
| 4.7 kDa 人参多糖 | 人 iPSCs 脑类器官 | 降低 Aβ 聚集和神经炎症 |
| 党参多糖 | NE-4C 神经干细胞脑类器官 | 改善鱼藤酮诱导的神经毒性，增加谷胱甘肽活性，减少 DNA 甲基化 |
| 人参多糖 | 同上 | 改善鱼藤酮诱导的细胞毒性和 DNA 甲基化 |
6. 肿瘤类器官（重点）
肿瘤类器官能模拟原发肿瘤的结构、功能和治疗反应，保留肿瘤异质性，是药物筛选的有效模型。
| 中药成分 | 来源 | 靶点 | 效果 |
|---|---|---|---|
| 臭椿酮 (AIL) | 臭椿 | p23 下调 → 碱基切除修复抑制 | 抑制胃癌类器官生长 |
| 人参皂苷 F2, Re | 片仔癀 | 结直肠癌 | 抑制患者来源结直肠癌类器官生长 |
| 德柏素 (Decursin) | 当归 | 溶酶体组织蛋白酶 C → 自噬障碍抑制 | 抑制胃癌类器官生长 |
| 常山酮 (Halofuginone) | 常山 | PI3K/AKT 和 MAPK 通路 | 与顺铂联合治疗肺癌，协同增效 |
| Oroxylin A | 黄芩 | 转酮醇酶 → 抑制非氧化磷酸戊糖途径 + 激活 p53 | 抑制患者来源肝癌类器官 |
| Ainsliadimer A | 兔儿风 | Peroxiredoxin 1/2 → ROS 介导凋亡 | 抑制结直肠癌类器官 |
| 双氢青蒿素 + 5-ALA | 青蒿 | ROS 升高 + DNA 损伤 | 显著抑制脑肿瘤类器官生长 |
7. 其他类器官
| 疾病 | 中药成分 | 发现 |
|---|---|---|
| 类风湿性关节炎 | 芝麻酚 | 延缓疾病进展，抑制滑膜类器官生长（通过稳定 p53） |
| 胰腺癌 | 穿心莲 + 吉西他滨 | 增强治疗效果，逆转吉西他滨耐药（通过 ERBB3 和钙信号通路） |
| 心力衰竭 | 冠心宁注射液 | 改善心肌肥大和线粒体功能障碍（通过 p38/FOS/MMP1 通路） |
类器官共培养体系
类器官与其他细胞或微生物共培养，可更接近体内微环境。
图4 类器官可与免疫细胞、癌细胞、微生物（细菌、真菌、病毒）等共培养，模拟体内微环境
应用案例：
| 中药/成分 | 共培养系统 | 发现 |
|---|---|---|
| 缬草酯 (Valtrate) | 胶质母细胞瘤球体 + 脑类器官 | 减少 GBM 细胞侵入脑类器官的面积 |
| 肠炎宁方 | 免疫细胞 + 肠道类器官 | 通过调节肠道免疫微环境控制 ROS 产生，治疗肠炎 |
| 麻黄 | 干细胞来源人肠道类器官 | 抑制诺如病毒感染 |
| 石斛多糖 | 肠道类器官 + 固有层淋巴细胞 (LPLs) | 通过 LPLs 介导的 IL-22 上调促进肠干细胞再生，修复肠黏膜 |
器官芯片（OOAC）在中药研究中的应用
OOAC 技术结合微流控和细胞培养，具有更好的营养交换、氧灌注和生理剪切应力。
应用方向：
- 疾病机制研究：肺芯片模拟肺部疾病和哮喘
- 毒性评价：心脏芯片评价 4 种化合物心肌毒性；肾脏芯片评价山奈酚肾毒性
- 多器官芯片（MOC）：连接多个器官模拟药物 ADME 过程
图5 多器官芯片可模拟药物在体内的递送代谢系统
关键局限：目前尚未发现 MOC 用于中药研究的报道。
当前挑战
技术层面
| 挑战 | 具体表现 |
|---|---|
| 缺乏血管系统 | 影响营养供应和氧气输送，尤其对肝、心等高耗氧器官 |
| 细胞组成简单 | 难以完全复制真实器官的复杂性 |
| 长期培养不稳定 | 细胞老化、基因突变、功能退化 |
| 批次差异 | 不同培养方案产生的类器官仍存在差异 |
| 缺乏实时监测工具 | 限制疾病进展和药物疗效评估 |
| 代谢酶不足 | 药物转运体和腔内代谢酶功能不足 |
中药研究特殊挑战
| 挑战 | 描述 |
|---|---|
| 成分复杂 | 多成分、多靶点、不溶性成分 |
| 代谢产物 | 系统性代谢产生的药理活性代谢物 |
| PK-PD 模拟困难 | 单一器官模型难以模拟体内代谢过程 |
未来展望
- PK-PD 分析：类器官/OOAC 共培养或多器官芯片设计，研究中药成分在完整系统中的复杂药代动力学和代谢过程
- 活性成分鉴定：基于临床相关的类器官/OOAC 模型，更高效地发现中药活性成分
- 效能和安全性评价：考虑复合代谢和细胞/器官间相互作用
- 组学技术整合：结合单细胞分析、空间分析、多组学分析，全面探索中药作用机制
- 多细胞/多器官整合：实现体内药物代谢系统的完整模拟
图6 从单层细胞培养和动物模型到类器官技术和 OOAC 模型，药物筛选和评估技术不断演进
学术启示
这篇综述首次系统梳理了类器官和器官芯片技术在中医药研究中的应用全景图，对于生命科学仪器和试剂行业具有重要意义：
- 中药现代化的核心瓶颈是评价体系：类器官/器官芯片提供了比传统 2D 培养和动物模型更精准的评价平台
- 中药复方/单体的活性成分筛选、毒性评估、机制研究都可以在类器官平台上完成
- 类器官共培养和多器官芯片是未来中药 PK-PD 研究的方向
- 随着监管科学的发展，类器官数据可能被越来越多地用于中药新药申报
- 对仪器/试剂供应商的启示：类器官培养耗材（Matrigel、生长因子）、类器官培养系统、类器官分析设备存在市场机会
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