人类神经肌肉类器官模拟癌症诱导的肌肉恶病质

来源文献: Chiolerio P, Auletta B, Pezzini C, et al. Human neuromuscular organoids mimic cancer-induced muscle cachexia. Cell Reports Methods. 2026;6:101331.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.101331
发表日期: 2026年2月23日
机构: 帕多瓦大学 (意大利) · 威尼斯基金会 · 圣保罗卡洛医院

核心发现

这篇 Cell Reports Methods 论文首次利用hiPSC 来源的神经肌肉类器官（NMOs）成功模拟了癌症诱导的肌肉恶病质——一种常见的癌症并发症，表现为肌肉质量和功能不可逆丧失。研究证明 NMOs 在肿瘤条件培养基处理下，重现了恶病质的形态、功能、代谢和分子特征，并且通过AAV 递送治疗性基因可以部分挽救缺陷。

五大突破

1. 多细胞 NMOs 平台——同时包含运动神经元、骨骼肌细胞和神经肌肉接头（NMJ），比传统 2D 模型更贴近体内
2. 重现恶病质关键特征——肌肉萎缩、收缩功能下降、钙稳态紊乱、线粒体功能障碍
3. 代谢重编程——恶病质 NMOs 从氧化磷酸化向糖酵解转变，与患者肌肉一致
4. AAV 介导的基因治疗——递送治疗性因子（如 IGF-1）可部分挽救形态和功能缺陷
5. 个体化药物筛选平台——为恶病质治疗提供了可扩展的多细胞体外模型

技术策略

神经肌肉类器官（NMO）生成方案

• 来源: 健康供体 hiPSCs
• 分化:
  • 肌源性: 通过 Brachyury (TBRA) → MyoD 途径诱导中胚层 → 骨骼肌
  • 神经源性: 通过双 SMAD 抑制 → 神经外胚层 → 运动神经元
• 融合: 肌源性和神经源性类器官共培养 → 自发形成神经肌肉接头（NMJ）
• 成熟期: 约 60 天

恶病质诱导模型

• 处理: 肿瘤条件培养基（C26-CM，来自小鼠结肠癌 C26 细胞）
• 对照: 正常培养基（C26-BM）
• 处理时间: 7-14 天

核心结果

1. NMOs 包含功能完整的神经肌肉单元

NMOs 包含三种关键细胞类型：

• 运动神经元: ISL1+, HB9+, ChAT+
• 骨骼肌细胞: MyHC+, Desmin+
• 神经肌肉接头（NMJ）: 突触前 Synapsin 与突触后 AChR 共定位

图1 | NMOs 生成与表征

2. 肿瘤条件培养基诱导恶病质表型

C26-CM 处理的 NMOs 表现出典型恶病质特征：肌肉萎缩、收缩功能下降。

图2 | 恶病质 NMOs 形态和功能缺陷

3. 功能缺陷与钙稳态紊乱

• 收缩功能显著下降
• 钙瞬变异常
• 放电模式紊乱

图3 | 恶病质 NMOs 功能缺陷

4. 线粒体功能障碍和代谢重编程

• 线粒体网络碎片化
• OCR 显著降低
• 从 OXPHOS 向糖酵解转变

图4 | 线粒体和代谢缺陷

论文信息

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