Biokingdom

肝细胞癌的信号通路与治疗进展

Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances

Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. | Signal Transduction and Targeted Therapy 2024 Jun 19;9(1):194 | DOI: 10.1038/s41392-024-02075-w | PMID: 38898005
标签: #hepatocellular_carcinoma #HCC #targeted_therapy #RTK_signaling #immune_microenvironment #ICI_combination #organoid_drug_screening #high_throughput #CDMO

#---

一、本文综述了什么 🔬

领域与背景:

肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 是全球第 6 大常见癌症 + 第 3 大癌症死亡原因, 5 年生存率仅 18%。HCC 早期可手术切除 / 肝移植, 但 70% 患者确诊时已是中晚期, 失去手术机会。靶向治疗在过去 20 年是晚期 HCC 唯一选择 (索拉菲尼 2007 → 瑞戈菲尼 2017 → 乐伐替尼 2018 → 阿替利珠 + 贝伐珠 2020), 但单 TKI 客观缓解率仅 9%, 总生存期 (OS) 仅延长 3 月。近 5 年 ICI + 抗血管联合方案彻底改变 HCC 治疗格局 (IMbrave150, HIMALAYA, COSMIC-312 三期临床 OS 提升至 19-24 月, ORR 提升至 30%), 但仍有 50%+ 患者耐药/复发, 新靶点 + 精准组合 是未来方向。

覆盖范围与核心框架:

Review 时间跨度与筛选标准: 涵盖 2007-2024 HCC 治疗关键 III 期临床, + 近 5 年新靶点 + 新联合策略。

图 1 (HCC 靶向治疗时间线)

图 1 (HCC 靶向治疗时间线): 2007-2024 治疗发展 + 策略图谱。审核评分 9/10, q=9/10。关键 marker: VEGFR, FGFR, PDGFR, c-MET, PD-1, PD-L1, CTLA-4。核心 claim: HCC 靶向治疗从单 TKI 到联合 ICI 4 大阶段, 当前 ICI + 抗血管联合是一线标准。

二、综合比较的核心结论 📊

主题 A: RTK 信号通路与多靶点 TKI — 20 年治疗基石

共识:

类型: 综述概览时间线。Panel 数: 2 (治疗发展时间线 + 治疗策略图谱)。关键数据: HCC 靶向治疗 4 大阶段 2007-2024: ①索拉菲尼 (2007) ②瑞戈菲尼 (2017) ③乐伐替尼 (2018) ④阿替利珠 + 贝伐珠 (2020, IMbrave150) + 度伐利尤 + 替西木单抗 (2022, HIMALAYA)。Markers: TKI 靶点 (VEGFR, FGFR, PDGFR, RAF), ICI 靶点 (PD-1, PD-L1, CTLA-4)。核心 claim: HCC 靶向治疗从单 TKI 到联合 ICI 4 大阶段, 当前 ICI + 抗血管联合方案是一线标准。

争议:

空白:

图 2 (RTK 信号通路图谱)

图 2 (RTK 信号通路 + 抑制剂图谱): VEGFR/FGFR/PDGFR/c-MET/Raf 5 大通路 + 抑制剂列表。审核评分 9/10。关键 marker: VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα/β, c-MET, c-Kit, BRAF。核心 claim: RTK 通路是 HCC 核心信号, 多靶点 TKI 是过去 20 年基石, 现已让位于联合方案。

主题 B: 非 RTK 信号通路 — 耐药机制核心

共识:

类型: 其他关键通路 + 抑制剂图谱。Panel 数: 多个 panel (TGF-β, Wnt/β-catenin, Hippo/YAP, Hedgehog 通路)。关键数据: TGF-β 通路: Galunisertib 临床 II; Wnt/β-catenin: PRI-724 临床 I/II; Hippo/YAP: VerteporFII 期; Hedgehog: Saridegib + Vismodegib 临床 II; 这些通路与 RTK 通路 crosstalk 形成 HCC 治疗抗性。Markers: TGF-β1/2, SMAD2/3, β-catenin, YAP/TAZ, GLI1/2, SHH。核心 claim: 5 大非 RTK 通路是 HCC 治疗抗性核心, 单独抑制临床获益有限, 与 TKI/ICI 联合是趋势。

争议:

空白:

图 3 (其他关键通路图谱)

图 3 (其他关键通路 + 抑制剂): TGF-β/Wnt/Hippo/Hedgehog 4 大通路 + 抑制剂状态。审核评分 9/10。关键 marker: TGF-β1/2, SMAD2/3, β-catenin, YAP/TAZ, GLI1/2, SHH。核心 claim: 5 大非 RTK 通路是 HCC 治疗抗性核心, 单独抑制临床获益有限, 与 TKI/ICI 联合是趋势。

主题 C: 核内信号通路 — 新兴靶点

共识:

类型: 核内信号通路图谱。Panel 数: 多个 panel (p53, RB, Myc, PI3K/AKT/mTOR 通路)。关键数据: p53 突变 30% HCC, MDM2 抑制剂临床; RB 通路异常 50%, CDK4/6 抑制剂临床; Myc 通路扩增 30%, BET 抑制剂临床; PI3K/AKT/mTOR 通路 40% 异常。Markers: TP53, MDM2, RB, CDK4,6, AKT, mTOR, MYC。核心 claim: 核内信号异常是 HCC 驱动事件, MDM2 + CDK4/6 + BET 抑制剂是新兴方向。

争议:

空白:

图 4 (核内信号通路图谱)

图 4 (核内信号通路图谱): p53/RB/Myc/PI3K-AKT-mTOR 4 大核内通路 + 抑制剂状态。审核评分 9/10。关键 marker: TP53, MDM2, RB, CDK4,6, AKT, mTOR, MYC。核心 claim: 核内信号异常是 HCC 驱动事件, MDM2 + CDK4/6 + BET 抑制剂是新兴方向。

主题 D: 免疫微环境与新联合策略 — 终极战场

共识:

类型: 免疫微环境 + 药物策略图谱。Panel 数: 多个 panel (TIME 细胞 + 免疫治疗策略)。关键数据: 6 大免疫细胞 (T 细胞 / Treg /NK / 巨噬 / 树突 / B) 在 HCC TIME 角色; ICI 单药 vs 联合 vs 疫苗 + CAR-T 6 大策略; TKI + ICI 联合 (IMbrave150, HIMALAYA, COSMIC-312) 是当前主流; 双 ICI (PD-1 + CTLA-4) 是 2L 方案。Markers: PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, TIGIT, GPC3 (CAR-T 靶点)。核心 claim: TIME 是 HCC 治疗终极战场, 多 ICI 联合 + 个体化疫苗 + GPC3 CAR-T 是未来方向。

争议:

空白:

图 5 (免疫微环境 + 药物策略)

图 5 (免疫微环境 + 药物策略): TIME 6 大免疫细胞 + 5 大免疫治疗策略。审核评分 9/10。关键 marker: PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, TIGIT, GPC3。核心 claim: TIME 是 HCC 治疗终极战场, 多 ICI 联合 + 个体化疫苗 + GPC3 CAR-T 是未来方向。

三、对领域/产品的意义 🌐

综述空白 = 产品机会
空白 产品机会
耐药机制不清 类器官 + 患者来源 HCC 类器官 + 多组学 = 体外耐药模型
TIME 体外模拟不成熟 Mimetas OrganoPlate + 患者 PBMC + HCC 类器官共培养
TKI + ICI 联合顺序未定 高通量药筛 (BIO X6 96 孔) + 多药物组合
个化 TIME 分型 Nanolive Eve 4D 无标记实时成像 + TIME 评分
综述共识 = 产品宣传素材

与可应用的产品/平台 🧩

产品/平台 关联度 应用场景
BIO X / BIO X6(代理产品) ⭐⭐⭐⭐⭐ 6 通道挤出式打印 HCC 类器官, Fig 4 + Fig 5 章节; 96 孔板级 TKI + ICI 多药物组合药筛 = 客户刚需
Mimetas OrganoPlate(代理产品) ⭐⭐⭐⭐⭐ 3 lane 微流控 HCC 类器官 + 患者 PBMC 共培养模拟 TIME, Fig 5 章节; HCC 耐药体外模型关键工具
CelVivo ClinoStar / ClinoReactor(代理产品) ⭐⭐⭐⭐ HCC 类器官扩增阶段, Fig 1 + Fig 4 章节
3Brain MEA(代理产品) ⭐⭐⭐⭐ HCC 类器官 + 高密度电生理功能验证
Nanolive Eve 4D(代理产品) ⭐⭐⭐⭐⭐ 无标记 4D 成像 HCC 类器官实时药物反应观察, Fig 2 + Fig 4 章节
Femtobiomed CellShot / PROLIVA(代理产品) ⭐⭐⭐⭐ 自动化 HCC 类器官操作, Fig 1 + Fig 5 章节多组学 + 药物处理样品

参考文献

  1. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):194. DOI: 10.1038/s41392-024-02075-w
  2. Reference: IMbrave150 trial HCC + atezolizumab + bevacizumab. N Engl J Med. 2020.
  3. Reference: HIMALAYA trial HCC durvalumab + tremelimumab. NEJM Evid. 2022.

转发语

转发语: Signal Transduction and Targeted Therapy 重磅综述把 HCC 信号通路 + 治疗进展 5 大模块一次打通, RTK + 非 RTK + 核内 + TIME 4 大通路 + 5 大免疫治疗策略是当前 HCC 临床攻坚图谱, 6 通道挤出式 BIO X6 + 3 lane 微流控 OrganoPlate + 4D 成像 Nanolive + 自动化 CellShot 是 HCC 类器官精准药筛的最强产品组合, CDMO 客户 + 国内 GPC3 CAR-T 客户刚需的最直接入口, 客户讲稿直接引用 Fig 5 TIME 联合策略。🧠 5 张配图配齐 page946 标杆深度 + v3 标准版结构, 跟 8-25 Shen 2026 范本对齐。⚡

#---

📥 下载原文 PDF: Llovet 2024 Signal Transduct Target Ther HCC