人类心脏类器官模型——胚胎心脏血管丛发育与交感神经支配
文献信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| PMID | 41858891 |
| 标题 | Modeling embryonic heart vascular plexus development and sympathetic innervation on a human heart organoid |
| 作者 | Mariana A. Branco, Jacek Marzec, Mafalda Marques Nunes, Miguel F. Tenreiro, Joaquim M.S. Cabral, Maria Margarida Diogo 等 |
| 机构 | AccelBio 协作实验室、里斯本大学生物工程系、古尔本坎分子医学研究所 |
| 期刊 | iScience |
| 发表日期 | 2026年3月20日 |
| DOI | 10.1016/j.isci.2026.115071 |
| 文献类型 | Research Article |
| 类器官类别 | 心脏类器官 |
核心科学问题
冠状血管化和交感神经支配在心脏发育过程中紧密协调，对维持正常心脏功能至关重要：
- 交感神经信号调节心率、松弛时间、收缩力和传导速度
- 冠状血管化确保工作心肌的充足氧气供应
- 任一系统功能障碍是心力衰竭、心律失常和心源性猝死的最常见原因
现有模型局限：
- 已有 hiPSC 衍生血管化心脏模型，但未能重现早期冠状血管丛发育的时空序列
- 尚未建立与交感神经节网络互作的模型
- hPSC 衍生心脏器官的交感神经支配仅在 2D 单层共培养系统中实现
技术创新：心外膜-心肌类器官（EMO）
研究团队基于已建立的 hiPSC 衍生心外膜-心肌类器官（EMO） 模型，逐步开发了模拟冠状血管化和交感神经支配协调发育的平台：
开发流程
| 阶段 | 模型 | 特点 |
|---|---|---|
| 基础模型 | EMO（对照） | 自组织心外膜区域包围心室心肌样区域 |
| 血管化 | V-EMO | VEGFA 诱导，形成功能性冠状样血管丛 |
| PDGFβ 处理 | P-EMO | PDGFBB 促进心外膜间质转化（EMT） |
| 神经支配 | iV-EMO | 组装交感神经元球，形成神经血管网络 |
关键发现
1. VEGF 诱导功能性血管丛形成
V-EMOs（VEGFA 处理）：
- CD31+ 内皮细胞从对照的 1.6% 增至 3.9%
- 在心外膜-心肌界面形成连接的管状血管网络
- 血管分支向心肌区延伸
- 内皮网络被 NG2+ 周细胞和层粘连蛋白（LAM）包裹
- 荧光标记葡聚糖颗粒证实可灌注结构
- 缺氧损伤刺激后血管网络重塑（血管化增加）
2. PDGFβ 促进心外膜间质转化
P-EMOs（PDGFBB 处理）：
- 直径增大（696±2 μm → 762±4 μm）
- 心外膜区形成两层结构（间皮细胞层 + 心外膜下层），类似体内
- NG2+、波形蛋白（VIM）、纤连蛋白、胶原 IV、层粘连蛋白染色增强
- 提示更活跃的上皮-间质转化（EMT）
3. 单细胞转录组揭示细胞命运
scRNA-seq 分析（19,024 个细胞，8 个聚类）：
- 内皮细胞（CD31+、VWF+）
- 周细胞/平滑肌细胞（NG2+、ACTA2+）
- 心肌细胞（TNNT2+、MYH6+、MYH7+）
- 心外膜细胞（WT1+、TCF21+）
- 成纤维细胞（VIM+、COL1A1+）
- 间充质细胞
- 神经元样细胞
- 增殖性心肌细胞（NKX2.5+/Ki-67+）
V-EMOs vs P-EMOs 差异：
- V-EMOs：增殖性心肌细胞比例显著增加（8.8% → 19.7%）
- P-EMOs：更强的 EMT 标志物表达
4. 交感神经支配实现功能整合
iV-EMOs（血管化+神经支配 EMOs）：
- hiPSC 衍生交感神经元球与 V-EMOs 组装
- 形成整合的神经血管组织
- 尼古丁刺激下展现生理响应
- 交感神经元与心肌/血管区建立功能连接
学术启示
这篇论文代表了心脏类器官复杂化的重要里程碑。首次实现了 hiPSC 衍生心脏类器官中：
- 自组织冠状样血管丛（非外源添加）
- 交感神经支配与功能性响应
- VEGF-PDGFβ 信号调控心外膜衍生细胞命运
与MEA的关联：
- 交感神经支配的 EMOs 对尼古丁有生理响应，这为自主神经调节心脏电生理提供了理想模型
- MEA 可以检测：
- 基础心率（BPM）和心律变异性
- 交感神经刺激后的心率加速
- 传导速度和场电位时程变化
- 血管化对心肌电生理成熟度的影响
- 该模型可用于药物心脏毒性筛选（特别是影响自主神经系统的药物）
图1：研究概览——从 EMO 到 iV-EMO 的逐步发育模型
图3：scRNA-seq 揭示 V-EMOs 和 P-EMOs 的细胞类型组成
图5：V-EMOs 中自组织冠状样血管丛的结构和功能特征
图7：iV-EMOs 中交感神经元与心脏类器官的整合
图8：交感神经支配 EMOs 对尼古丁刺激的生理响应
图10：发育引导的心脏类器官平台总结
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