子宫内膜类器官在人类不孕症建模中的作用

Cells 发表的综述，系统梳理子宫内膜类器官（EOs）的构建方法、功能特征及其在不孕症、着床失败和子宫内膜疾病建模中的应用。

子宫内膜容受性和着床的关键参与者

一、背景与意义

1.1 子宫内膜的生理功能

子宫内膜是胚胎着床和早期妊娠维持的关键组织，具有两个核心功能：

月经周期调控：

• 增殖期：雌激素驱动内膜增生
• 分泌期：孕激素诱导腺体分化和分泌
• 着床窗口期：月经周期第 6-10 天（LH 峰后），内膜对胚胎具有最高接受性

容受性标志物：

• 子宫内膜厚度、体积和形态
• 雌激素受体-α（ER-α）下调
• 孕激素受体（PRs）表达
• 热休克蛋白 A9（HSPA9）上调
• 白血病抑制因子（LIF）
• DPP4、谷胱甘肽过氧化物酶 3

1.2 不孕症的挑战

• 影响着床的多种因素：内分泌失调、免疫异常、结构异常
• 传统模型（2D 培养、动物模型）无法准确模拟人类子宫内膜生理
• 子宫内膜类器官提供人源、可重复的体外研究平台

二、子宫内膜类器官的构建

从多种组织来源生成 3D 子宫内膜类器官：酶解和机械解离后在 Matrigel 中培养

2.1 细胞来源

2.2 培养流程

1. 组织解离：酶解（胶原酶）+ 机械解离
2. 包埋：嵌入水凝胶（Matrigel 或 TeloCol-6）
3. 培养基：含生长因子和抑制剂的理想培养基
4. 维护：每 2 天更换培养基
5. 自组织：形成 3D 腺样结构

2.3 关键培养因子

• Wnt 信号：调控干细胞自我更新
• Noggin：BMP 抑制剂，维持祖细胞状态
• R-spondin：Wnt 信号增强剂
• EGF：表皮生长因子，促进增殖
• A83-01：TGF-β 抑制剂

三、功能特征

3.1 结构特征

• 腺样结构：模拟天然子宫内膜腺体
• 顶底极性：顶面和基底面分泌功能分离
• 激素响应：对孕激素和雌激素敏感
• 长期培养：支持长期传代和冻存复苏

3.2 分泌功能

顶面分泌（模拟宫腔液）：

• DPP4、HSPA9 等蛋白
• 不孕症患者分泌谱异常

基底面分泌（模拟基质 - 上皮通讯）：

• 外泌体携带 Cystatin C（调控基质蜕膜化）
• microRNA（如 miR-92a-3p，调控容受性）

3.3 激素响应

• 孕激素诱导分泌期标志物表达
• 雌激素促进增殖期特征
• 不孕患者来源类器官显示激素响应差异

四、着床建模

子宫内膜类器官模拟着床过程

4.1 着床三阶段

4.2 类器官建模方法

• 单层培养：将类器官分化为上皮单层，模拟管腔上皮
• 共培养：与胚胎或滋养层细胞共培养
• 微流控系统：模拟母体 - 胚胎相互作用
• 激素处理：模拟月经周期激素变化

4.3 容受性基因调控

Wnt 抑制剂 + 激素治疗可：

• 提高囊胚黏附率
• 增加 LIF、DPP4、GPX3 表达
• 用于避孕药物功能建模

五、不孕症建模应用

5.1 薄型子宫内膜

• 患者来源类器官显示增殖能力下降
• 生长因子响应异常
• 可用于测试促进内膜增厚的治疗策略

5.2 子宫内膜异位症

• 类器官模拟异位内膜组织特征
• 研究炎症因子和激素响应异常
• 药物筛选平台

5.3 反复着床失败（RIF）

• 容受性标志物表达异常
• 分泌谱改变（DPP4、HSPA9 等）
• 微 RNA 调控异常

5.4 多囊卵巢综合征（PCOS）

• 长期雌激素暴露导致的内膜改变
• 孕激素响应缺陷
• 内膜癌风险评估

六、未来方向

6.1 技术挑战

1. 基质细胞整合：目前主要包含上皮细胞，缺乏基质、免疫和血管组分
2. 血管化：大尺寸类器官内部缺氧
3. 免疫组分：无法模拟母胎免疫耐受
4. 标准化：不同实验室培养条件差异大

6.2 发展趋势

1. 共培养系统：整合基质细胞、免疫细胞、内皮细胞
2. 器官芯片：微流控模拟子宫内膜动态微环境
3. 患者特异性：个体化不孕原因诊断和治疗
4. 高通量筛选：自动化药物和治疗方案测试
5. 基因编辑：CRISPR 研究特定基因在不孕中的作用

七、与我们的关联

作为生命科学仪器和耗材供应商，该领域带来以下机会：

• 3D 培养设备：低吸附板、Matrigel、培养基添加剂
• 激素试剂：雌激素、孕激素、Wnt 通路调节剂
• 成像设备：共聚焦显微镜、活细胞成像
• 微流控芯片：子宫内膜芯片、母胎界面模型
• 分子生物学：qRT-PCR 试剂、抗体、分泌组分析

原文下载

📄 endometrial-organoids-infertility-cells-2025.pdf

文献信息

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