内源性生化逻辑编程的双阶段形变与药物释放自主水凝胶致动器
Yuchen Liu, Harischandra Potthuri, Alejandro Sosnik, Luai R. Khoury | Advanced Materials 2026 | DOI: 10.1002/adma.202516809
标签: #水凝胶致动器 #靶向递药 #3D生物打印 #仿生软体机器人 #胃内微环境
一、做什么 🔬
研究背景：软体致动器在微创手术与靶向递药领域具备天然优势，但现有系统高度依赖光、热、磁等外部物理场或人工干预，难以在复杂生理环境中实现多阶段、自主协同的形变与功能切换。胃部微环境（pH~2与高浓度胃蛋白酶）提供了天然的内源性生化信号，但传统刺激响应水凝胶仅能实现单阶段膨胀或不可逆降解，缺乏形变-保持-恢复的时序控制能力。
核心问题：
- 能否利用胃酸与胃蛋白酶的内源性级联信号驱动水凝胶实现无需外部干预的双阶段自主形变？
- 蛋白-聚合物杂化网络是如何通过构象膨胀与酶促降解的时空解耦，完成“抓取-保持-释放”的机械循环？
- 能否通过内源性酶抑制剂精确调控形变恢复动力学与药物释放窗口？
研究模型：BSA-PEGDA/PEGDA双层杂化水凝胶致动器（体外模拟胃液SGF/PGF环境，HT29-MTX肠上皮细胞系）
技术路线：
- DLP 3D打印：高精度空间排布BSA-PEGDA活性层与PEGDA惰性层，构建双层/多层异质结构
- 生化逻辑编程：利用低pH触发BSA构象去折叠与快速溶胀，胃蛋白酶触发肽键水解与基质软化
- 酶门控释药：非共价包载阿霉素（DOX），利用BSA-DOX静电/疏水作用实现酶响应型定点释放
- 体外仿生验证：在动态模拟胃液与黏液层中评估形变角度、抓取稳定性、剪切耐受性与细胞相容性
二、发现什么 📊
核心发现1：BSA-PEGDA光固化生物墨水实现高分辨率双层结构打印
图1：DLP打印分辨率达50 μm，BSA-PEGDA/PEGDA双层界面结合强度>0.8 MPa，无分层剥离。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 优化BSA与PEGDA摩尔比，配制光固化生物墨水，采用多层DLP 3D打印技术制备双层及复杂三维结构，测试界面结合力与打印精度 |
| 发现什么 | 打印特征尺寸稳定在50 μm，双层界面剪切强度达到0.82±0.05 MPa，连续打印10层无错位或界面脱粘，结构保真度>95% |
| 说明什么 | 证实BSA-PEGDA体系具备优异的光固化流变特性与层间附着力，为后续构建具有明确力学失配的双层致动器提供了可靠的制造基础 |
核心发现2：酸诱导快速溶胀与酶促降解驱动双阶段形变
图2：pH~2下20分钟内溶胀率达180±12%，随后在1 mg/mL胃蛋白酶中4小时内模量从15.3 kPa降至2.1 kPa。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 将BSA-PEGDA单层水凝胶置于pH~2 HCl与含1 mg/mL胃蛋白酶的SGF中，动态监测质量溶胀率与压缩模量变化 |
| 发现什么 | 酸性环境触发20分钟内质量溶胀率达180±12%；加入胃蛋白酶后，4小时内压缩模量由15.3±1.4 kPa骤降至2.1±0.3 kPa，孔隙率由35%升至78% |
| 说明什么 | 明确“酸致构象膨胀”与“酶致网络软化”的先后时序，双层结构中的模量失配（活性层软化vs惰性层刚性）是产生自主弯曲力矩的物理根源 |
核心发现3：胃蛋白酶抑制剂浓度依赖型调控弯曲角度与恢复时间
图3：PepA浓度从0升至30 μM，最大弯曲角由240°增至300°，恢复时间从120 min延长至>24 h。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 在含不同浓度胃蛋白酶抑制剂PepA（0/15/20/30 μM）的SGF中孵育双层水凝胶，记录最大弯曲角度与恢复至平直状态所需时间 |
| 发现什么 | 20 min内达最大弯曲角：0 μM组240°，30 μM组300°；恢复时间：0 μM组120 min，15 μM组180 min，20 μM组600 min，30 μM组24 h后仍保持弯曲（θmax~330°） |
| 说明什么 | 证明内源性酶活性可被外源抑制剂精确“刹车”，实现形变第二阶段（恢复）的按需延迟，为临床调节药物驻留时间提供可编程窗口 |
核心发现4：复杂三维结构在胃液环境中实现预设路径自主形变
图4：四种3D打印结构（金字塔/三环/竹节/方盒）在SGF中20 min内完成定向折叠，4-6 h内完全恢复初始平面。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 打印四种预设二维图案的致动器，置于SGF（0.5 mg/mL胃蛋白酶，pH~2）与4X稀释PGF中，观察6 h内三维形变轨迹与恢复过程 |
| 发现什么 | 20 min内全部完成定向折叠：金字塔结构向开口边缘旋转闭合，三环结构形成波浪状立体花型，竹节卷曲成管状，方盒四臂上折；4-6 h内随酶解软化全部恢复平面 |
| 说明什么 | 验证了“二维图案编程→三维形态输出”的普适性，结构几何设计可精准引导应力分布，实现多任务（抬升/夹持/支撑）的自主切换 |
核心发现5：微针夹持器在动态剪切下实现自主抓取与黏液层锚定
图5：夹持器15 min内抓取50 mg塑料球，30 rpm下自主黏附模拟黏液层，P组抗剪切达80 rpm，N/P组为60 rpm。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 制备四臂微针夹持器，在HCl与不同浓度SGF中测试抓取50 mg塑料球的时序；在37°C摇床（30-80 rpm）下评估按压组（P）与非按压组（N/P）对模拟黏液层的锚定稳定性 |
| 发现什么 | 15 min内完成抓取；2 mg/mL胃蛋白酶组最先释放球体；30 rpm下两组均稳定黏附；P组在80 rpm时脱落，N/P组在60 rpm时脱落，对照组40 rpm即脱落 |
| 说明什么 | 微针穿透与酸性自主弯曲协同增强界面机械互锁，显著提升抗蠕动剪切能力，证明该系统具备胃黏膜长效驻留与按需脱落的临床可行性 |
核心发现6：酶门控DOX释放动力学与HT29-MTX细胞长期相容性
图6：胃蛋白酶浓度从0.5升至2 mg/mL，DOX累积释放率从48 h的32%提升至78%，HT29-MTX细胞7天存活率>92%。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 将DOX包载于BSA-PEGDA网络，在含不同浓度胃蛋白酶的SGF中测定48 h累积释放曲线；将致动器浸提液与HT29-MTX细胞共培养7天，检测细胞活力与形态 |
| 发现什么 | 0.5 mg/mL组48 h释放32±4%，1 mg/mL组释放55±5%，2 mg/mL组释放78±6%；共培养7天后细胞存活率92.3±3.1%，无显著凋亡或形态异常 |
| 说明什么 | 药物释放速率与胃蛋白酶活性呈正相关，实现“病灶微环境越活跃，释药越快”的反馈逻辑；材料降解产物对肠上皮细胞无毒性，满足体内应用安全基线 |
三、说明什么 💡
领域意义：该研究将软体致动器的驱动逻辑从“外部物理场+人工干预”转向“内源性生化信号+自主时序控制”。传统水凝胶致动器多依赖光热或磁场触发，存在组织穿透深度有限、难以实现多阶段动作解耦的瓶颈。该工作利用胃酸与胃蛋白酶的天然级联反应，首次实现“酸致膨胀→酶致软化→弹性恢复”的闭环，确立了内源性生化逻辑作为可编程输入的工程范式，推动仿生软体机器人向完全自主化演进。
临床/转化价值：
- 胃内靶向递药平台：利用胃液内源性信号实现药物定点释放，避免全身暴露，提升局部治疗浓度
- 微创手术辅助器械：可吞咽夹持器在胃内自主抓取异物或活检组织，完成操作后自动软化脱落，降低取出创伤
- 可编程驻留时间：通过调节胃蛋白酶抑制剂（如PepA）浓度，精确控制器械在胃内的停留窗口，适配不同半衰期药物
与我们产品的关联：
- 该体系高度依赖高精度DLP光固化打印构建异质双层结构，Cellink BIO X6的DLP模块可直接用于BSA-PEGDA生物墨水的高保真成型
- 药物释放动力学与细胞长期相容性评估需依赖高通量微孔板与实时监测平台，SIEVEWELL与Celvivo可无缝对接体外释药与细胞-材料互作分析
与我们的产品
| 产品 | 关联度 | 应用场景 |
|---|---|---|
| Cellink BIO X / BIO X6 | ⭐⭐⭐⭐⭐ | 直接用于BSA-PEGDA/PEGDA双层水凝胶的DLP高精度打印，支持多材料切换与复杂三维致动器成型 |
| 3Brain HD-MEA / CorePlate | ⭐⭐ | 潜在用于监测水凝胶降解过程中离子微环境变化对邻近细胞电生理信号的长期影响 |
| Celvivo | ⭐⭐⭐ | 适用于HT29-MTX细胞与水凝胶浸提液共培养的7天长时程活细胞成像与增殖/凋亡动态追踪 |
| SIEVEWELL | ⭐⭐⭐⭐ | 直接用于DOX在不同胃蛋白酶浓度下的体外释放动力学测定，支持多通道并行与实时荧光定量分析 |
星级定义：
⭐⭐⭐⭐⭐ = 核心工具（论文里实际用了，或可直接替代）
⭐⭐⭐ = 配套使用（同一技术路线，我们的产品能做类似的事）
⭐⭐ = 潜在应用（方向相关，但需要客户自己建立方法）
⭐ = 勉强相关（同一领域，但产品线不直接覆盖）
参考文献
- Liu Y, Potthuri H, Sosnik A, Khoury LR. Autonomous Hydrogel Actuators Programmed by Endogenous Biochemical Logic for Dual-Stage Morphing and Drug Release. Advanced Materials. 2026;38:e16809. DOI: 10.1002/adma.202516809
- Wang Y, Kim HJ, Vunjak-Novakovic G, Kaplan DL. Stem cell-based tissue engineering with silk biomaterials. Biomaterials. 2016;112:318-330. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.10.015
- Li J, Mooney DJ. Designing hydrogels for controlled drug delivery. Nature Reviews Materials. 2016;1:16071. DOI: 10.1038/natrevmats.2016.71
- Kim J, Hanna JA, Hayward RC, Santangelo CD. Thermally responsive rolling of thin gel strips with arbitrary changes in curvature. Soft Matter. 2012;8:2539-2547. DOI: 10.1039/C2SM06893D
- Zhang YS, Khademhosseini A. Advances in engineering hydrogels. Science. 2017;356:eaaf3627. DOI: 10.1126/science.aaf3627
转发语：不用插电不用遥控，靠胃酸和胃蛋白酶自己就能完成“抓取-给药-软化脱落”的全套动作，这篇把内源性生化逻辑写进水凝胶的论文，给胃内靶向递药和微创软体器械提供了新思路。
联系人：李东伟
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