乳腺癌脑转移：机制、新兴生物标志物与治疗机会

Breast cancer brain metastasis: mechanisms, emerging biomarkers, and therapeutic opportunities

He A, Pu Y, Liu F, Xia Y, Zhang Y, Xu F, Liu S, Xie Y | Am J Cancer Res 2026;16(9):3921-3957 | DOI: 10.62347/vmyd7831 | PMID: 42908732

本文为四川大学华西医院、四川大学药学院、四川大学华西第二医院与四川省人民医院联合发表的综述（Review Article），系统梳理了乳腺癌脑转移（BCBM）的生物学瓶颈、评估手段、实验模型与分亚型治疗策略。稿件 2026 年 1 月 25 日收稿、8 月 18 日接受、9 月 15 日在线、9 月 30 日出版，全文引用文献 196 篇。

标签: #乳腺癌脑转移 #类器官模型 #患者来源模型 #血脑屏障 #液体活检 #神经微环境

📣 摘要

核心结论：乳腺癌脑转移不是"系统性乳腺癌的颅内延伸"，而是一系列选择性瓶颈的终点结果——肿瘤细胞必须在血液循环中存活、锚定脑血管内皮、穿越血脑屏障（BBB）、在神经实质中存活并完成颅内生长，而这每一步的成败都由脑内驻留细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元）和脑的营养环境决定。

核心技术: 脑转移级联瓶颈 | 星形胶质细胞与免疫抑制龛 | 多模态评估（MRI + 液体活检 + 组织 + AI）| 模型选择与结论边界 | 分亚型治疗（HER2+ / TNBC / HR+/HER2−）

这篇综述最有价值的部分不是罗列靶点，而是它对**"什么证据能支持什么结论"**做了系统性的边界划分：每一种实验模型都保留了转移级联的不同阶段，每一种临床结论都必须标注它来自颅内证据还是颅外证据。对正在做类器官与患者来源模型的人，这一段的价值高于任何一张机制图。

🔬 研究背景

领域与背景

乳腺癌是全球女性最常诊断的恶性肿瘤，而脑转移是其中最具临床后果的转移形式之一，直接损害神经功能、生活质量与生存。它的发生频率与时序高度依赖分子亚型：HER2 阳性乳腺癌与三阴性乳腺癌（TNBC）显示出最高的脑转移倾向，而激素受体阳性/HER2 阴性（HR+/HER2−）肿瘤累及脑的频率更低、时点更晚。由于无症状患者不做常规脑影像筛查，文献报道的患病率很可能低估了真实负担。

覆盖范围与时间跨度

本文覆盖从肿瘤播散、循环存活、内皮相互作用、BBB 穿越、神经实质定植到颅内增殖的完整转移级联，并向上连接生物标志物选择、疾病监测与实验模型选择，向下连接分亚型与分临床场景的治疗决策。文献跨度从乳腺癌脑转移的基础生物学，一直延伸到 2025–2026 年的最新临床试验（TUXEDO-4、DESTINY-Breast 系列）。

作者的核心论点

作者的核心判断有三条：

1. BCBM 的本质是"脑内持续选择"，而不是转移细胞在颅内的线性扩张。
2. 同一套生物学制造了成对的诊断与治疗难题——MRI 能定义病灶负荷却读不出受体或基因组状态；组织活检虽有创；血浆标志物可能漏掉局限在中枢的病灶。
3. 实验模型的结论必须按"该模型能回答什么问题"来解读，不能把不同级联的片段拼成一个完整故事。

核心问题问句列表

• 脑转移的哪一个环节才是真正的瓶颈，能不能被干预？
• 脑内驻留细胞如何从"防御屏障"翻转成"促癌龛"？
• 影像、液体活检、组织与 AI，各自能回答什么问题、不能回答什么问题？
• 现有实验模型分别保留了转移级联的哪些阶段，结论应该止步于哪里？
• 分亚型的临床证据成熟度差异有多大，决策应该按什么依据分层？

🧪 实验方法

本文是综述，不含原创实验设计。其"方法"体现在两个层面：

检索与证据整合方式

作者以乳腺癌脑转移的完整生物学链条为框架，横向整合 196 篇文献，把分散在肿瘤生物学、神经科学、影像学、液体活检与临床肿瘤学中的证据放到同一张图上比较。表 1–表 3 是三张关键的横向对照表：实验模型分级对照表（研究问题 / 推荐模型 / 保留阶段 / 绕过阶段 / 免疫背景 / 解读局限）、机制研究模型对照表（生物学问题 / 模型与接种方式 / 亚型与宿主 / 可支持的结论 / 不能支持的结论）、以及可靶向通路与治疗靶点汇总表。

模型体系（本文的核心方法学贡献）

作者把 BCBM 研究模型按接种途径分为五类，并对每一类明确标注"保留哪些转移级联阶段、绕过哪些阶段、能否得出免疫相关结论"：

方法学警示：作者特别指出，自发性模型虽然最完整，但脑转移发生率低、潜伏期长、个体间差异大，且颅外转移可能先达到实验终点；而颅内注射虽然可重复性高，却完全不能回答播散机制问题。

分析指标

• 临床层：MRI 病灶负荷与强化模式、CSF/血浆分子标志物、病理与分子亚型
• 基础层：BBB 渗出、胶质龛组成、脑代谢与脂质代谢、循环肿瘤细胞表型
• 模型层：脑转移发生率、潜伏期、克隆组成变化、免疫浸润

📊 核心结果与配图

本文是横向综述，其"核心结果"按主题组织（而非按图号），每个主题内分共识 / 争议 / 空白。以下四个主题对应全文四张原创机制图。

1. 脑转移级联：真正的瓶颈在"穿越 BBB"之后

共识：BCBM 的形成可以看作一串串行瓶颈——离开原发灶、在血中存活、在脑毛细血管内滞留、接触内皮、穿越 BBB、进入神经组织，每一步都会淘汰绝大多数细胞。只有极小一部分能长期存活，并被内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元发出的信号筛选。作者强调：BCBM 反映的是脑内持续的选择，而不是系统性疾病的颅内延伸。

争议：哪些环节是"可干预的靶点"、哪些只是伴随现象，仍无定论。比如 SRC 被证明能提高 BBB 通透性、促进乳腺癌细胞渗出，但 SRC 同时是乳腺癌本身的驱动基因——在同一患者身上抑制 SRC 究竟获益还是有害，取决于肿瘤的驱动依赖性，临床证据尚未解决。

空白：转移前阶段（intravasation 之前）的多数步骤与脑内共享，因此无法用现有模型区分"脑特异性"与"泛转移"机制。作者在表 2 中逐条列出每个模型"能支持的结论"与"不能支持的结论"，正是因为这一步的分离在文献中普遍缺失。

图 1：BCBM 微环境中的细胞互作。四个面板依次呈现级联进程：(A) 脑定植与早期生长，涉及癌细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞与神经元之间的互作；(B) 免疫抑制与促瘤胶质龛的建立，涉及肿瘤细胞、胶质细胞与免疫细胞三方互作；(C) 晚期龛重塑，涵盖血肿瘤屏障改变、缺氧与基质重塑；(D) 乳腺癌细胞与脑微环境之间的代谢与神经元协同适应。图中标注的关键分子包括 ANXA1（膜联蛋白 A1）、ERK1/2、NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）、PCDH7（原钙黏蛋白 7）、PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）、REST（RE1 沉默转录因子）、SRRM4（丝氨酸/精氨酸重复矩阵 4）、STING、TBK1、XIST（X 染色体失活特异性转录本）、GM-CSF 与 FPR1/2。本图为原综述 Figure 1，来源 American Journal of Cancer Research 2026;16(9):3921-3957，DOI 10.62347/vmyd7831，采用出版方许可的 CC BY-NC 协议引用，原图未作裁剪或改动。

2. 脑内微环境：从"防御屏障"翻转为"促癌龛"

共识：早期脑定植并非肿瘤细胞的被动增殖，而是动态的龛适应。星形胶质细胞在早期既能抑癌也能促癌——反应性星形胶质细胞通过纤溶酶依赖途径释放可溶性 Fas 配体诱导肿瘤细胞凋亡；而脑转移细胞通过表达丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制纤溶酶生成，阻断 Fas 介导的凋亡，同时借此促进 L1CAM 依赖的血管共选择性（vascular co-option）。与此同时，小胶质细胞在早期可通过促进 NK 细胞与 T 细胞抗肿瘤反应来限制进展。

争议：胶质细胞究竟是敌是友，取决于时相。作者的图景是"先防御、后被策反"：当小部分肿瘤细胞逃过早期清除后，肿瘤细胞与胶质细胞的互作逐渐移向免疫抑制与促瘤方向，STAT3 激活的星形胶质细胞与 MYC 驱动的肿瘤程序进一步促进免疫逃逸与对微胶质细胞诱导氧化应激的抵抗。但"翻转的触发点是什么"至今没有共识——是肿瘤细胞主动分泌因子，还是星形胶质细胞自身状态改变？

空白：星形胶质细胞来源的多不饱和脂肪酸在肿瘤细胞中的代谢作用被点出（双向性），但这一"代谢—神经共适应"层面在类器官模型中几乎无法复现。

图 2：BCBM 的多模态评估与管理路径。神经影像、液体活检、组织学与人工智能（AI）可以整合应用，用以描述脑转移灶、评估肿瘤异质性与分子特征、识别治疗靶点，并支持风险分层、治疗计划与预后建模。图中标注的关键缩写包括：AI（人工智能）、CSF（脑脊液）、FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）、MRI（磁共振成像）、CTCs（循环肿瘤细胞）。本图为原综述 Figure 2，来源 American Journal of Cancer Research 2026;16(9):3921-3957，DOI 10.62347/vmyd7831，采用出版方许可的 CC BY-NC 协议引用，原图未作裁剪或改动。

3. 可靶向通路：机制清晰度与临床成熟度严重错位

共识：最成熟的临床证据集中在 HER2 阳性 BCBM。T-DXd（德曲妥珠单抗）证据链完整：DESTINY-Breast03 脑转移亚组的随机 III 期数据显示其颅内结局优于 T-DM1；TUXEDO-1 II 期在活动性脑转移中报告颅内反应，但仅入组 15 例；DESTINY-Breast12 作为更大的非随机研究纳入 263 例（稳定或活动性脑转移），确认其具有临床相关的颅内活性。需监测间质性肺病与肺炎。PATRICIA 研究中帕妥珠单抗联合高剂量曲妥珠单抗的颅内缓解率为 11%。

争议：机制层面最热闹的通路（SRC、c-MET、PI3K/AKT/mTOR、SRC-EZH2-G-CSF 轴）恰恰是临床证据最薄弱的。作者的表 3 把这一错位摆得很清楚：例如 PI3K/mTOR 联合阻断降低 mTORC1 效应子 4EBP1 磷酸化，治疗抵抗与基因组不稳定性相关——这在 HER2+ PDX 模型中观察到显著获益，但作者明确写道"这证明了在特定临床前环境中的活性，但并不确立患者会获得同样的获益"。

空白：HR+/HER2− 与 TNBC 的治疗仍更依赖局部治疗与由颅外病灶推导的系统性指征；**ferroptosis（铁死亡）**方向虽有配对样本证据（SLC7A11/xCT 在 HER2 阳性乳腺癌的后发脑转移中表达高于对应原发灶），但功能证据仍在临床前阶段，是否适用于 TNBC 或 HR+/HER2− 尚不清楚。

图 3：驱动 BCBM 进展的激酶信号网络。PI3K-AKT-mTOR 通路支持肿瘤细胞存活、侵袭与治疗抵抗；SRC 整合 HER2、TGF-β 受体、E-cadherin 与 VEGFR 等输入，促进 EMT、干性、血管失稳与免疫抑制；c-MET 信号激活 ERK/MAPK 与 NF-κB 关联程序，增强存活、迁移、血管生成与炎症细胞募集。图中标注的关键分子包括 ERK（细胞外信号调节激酶）、FAK（黏着斑激酶）、GAB1（GRB2 关联结合蛋白 1）、HGF（肝细胞生长因子）、PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1）、PIP2/PIP3（磷脂酰肌醇）、RRM2（核糖核苷酸还原酶调节亚基 M2）、SAM68（迁移中相关的 SRC 关联 68 kDa 蛋白）、SHP2（SRC 同源域磷酸酶 2）、TSC1/2（结节性硬化复合物）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）。本图为原综述 Figure 3，来源 American Journal of Cancer Research 2026;16(9):3921-3957，DOI 10.62347/vmyd7831，采用出版方许可的 CC BY-NC 协议引用，原图未作裁剪或改动。

4. 表观与转录调控：最"前沿"也最"早期"的一层

共识：YTHDF3 介导的 m6A 识别增强脑转移相关转录本的翻译，促进 BBB 侵袭与脑定植；SRC 依赖的 EZH2 磷酸化激活 c-JUN/G-CSF 信号并招募免疫抑制性中性粒细胞；STAT3 激活的星形胶质细胞与 MYC 驱动的肿瘤程序进一步促进免疫逃逸。非编码 RNA 层也有具体证据：miR-509 在脑转移灶中下调，通过调控 RhoC 与 TNF-α 抑制 BCBM；circBCBM1 被鉴定为 BCBM 的促进因子，通过 miR-125a/BRD4 轴发挥作用。

争议：这些通路大多来自单一研究或小样本，跨亚型、跨模型的重复性尚未建立。作者在处理这些证据时用的是"证据表明"而非"已确立"，这个措辞差别在综述转述时最容易被抹平。

空白：表观遗传标志物能否用于临床分层，目前完全没有答案——尤其是与免疫治疗反应的关系，文献里只有零散线索。

图 4：BCBM 的表观转录组、表观遗传与转录调控。YTHDF3 介导的 m6A 识别增强脑转移相关转录本的翻译，促进血脑屏障侵袭与脑定植；SRC 依赖的 EZH2 磷酸化激活 c-JUN/G-CSF 信号并募集免疫抑制性中性粒细胞；STAT3 激活的星形胶质细胞与 MYC 驱动的肿瘤程序进一步促进免疫逃逸与对微胶质细胞诱导氧化应激的抵抗。图中标注的关键分子包括 ARG1（精氨酸酶 1）、c-JUN、Cx43（连接蛋白 43）、EGFR、EZH2（zeste 增强子同源物 2）、G-CSF、GJA1（连接蛋白 α1）、GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶 1）、MIF（巨噬细胞迁移抑制因子）、NO（一氧化氮）、pY696-EZH2（酪氨酸 696 位点磷酸化的 EZH2）、RNA Pol II、SIRPα、SRC、TCR（T 细胞受体）、YTHDF3。本图为原综述 Figure 4，来源 American Journal of Cancer Research 2026;16(9):3921-3957，DOI 10.62347/vmyd7831，采用出版方许可的 CC BY-NC 协议引用，原图未作裁剪或改动。

5. 分亚型治疗：证据成熟度差了一个量级

共识：治疗决策的第一步不是选药，而是先分层——按分子亚型、按颅内病灶负荷、按是否需要立即局部控制、按有无软脑膜受累、按既往治疗、按颅外病灶状态六个维度切分。HER2 阳性 BCBM 的临床证据最成熟：手术与 SRS（立体定向放射外科）是局部治疗主力，放疗后需考虑与全身治疗的时序；HER2CLIMB 试验确立了 tucatinib + 曲妥珠单抗 + 紫杉醇方案的颅内活性，但该试验在 T-DXd 广泛使用之前开展，因此 tucatinib 方案在 T-DXd 之后的疗效主要由非随机与真实世界证据支持。T-DXd 需密切监测间质性肺病与肺炎。

争议：局部治疗与系统治疗如何排序。作者的表述是"管理始于决定是否需要立即局部控制"——但对于颅外病灶稳定、颅内进展的亚型组合，文献里并没有统一答案；HR+/HER2− 亚型中内分泌治疗的选择受 ESR1 状态影响，而脑转移进展本身是否会改变内分泌治疗指征，文献同样没有定论。

空白：软脑膜受累被单列出来却缺少对应证据——作者指出，临床试验中仍频繁把活动性脑转移或软脑膜病变患者排除在外，即使试验药物可能有中枢活性。未来试验需要独立设置颅内终点、前瞻性评估神经系统症状并做分层。作者同时呼吁把 AI 多模态评估从"单一任务"推进到"纵向整合 MRI、液体活检与临床变量"，但也承认这一框架仍处于构想阶段。

💡 与论文的实际关联说明

全文关键词检索结果

对本文 PDF 全文（166,175 字符）做逐词检索，结果如下：

结论：本文未使用任何旋转/生物反应器类设备，也未提及任何具体商业化培养平台。本文是纯粹的临床与基础生物学综述，其"方法学"是文献整合而非实验。

那它和类器官技术到底有什么关系？

关系确实存在，但需要诚实分层：

第一层：本文提供的是一张"证据边界地图"，而这正是类器官工作最需要的。

本文用两张对照表系统回答了"哪个模型能支持哪个结论"：

• 表 1（模型分级）：自发性模型 / 颈动脉注射 / 左心室注射 / 颅内注射 / PDX 与类器官，逐一标注保留阶段、绕过阶段、免疫背景与解读局限。
• 表 2（机制研究）：针对具体生物学问题（如"SRC 是否促进脑转移""FABP7 是否促进颅内定植"）列出推荐模型、可支持的结论与不能支持的结论。

作者对类器官平台的评价是明确且保留的：

"Guillen 等人将乳腺癌 PDX 与 PDX 来源类器官配对，用于体外药物筛选与后续体内测试，但该平台并非专门源自 BCBM。" "Wang 等人将乳腺癌细胞系与人胚胎干细胞来源的脑类器官共培养，以考察脑样组织中的侵袭与生长，这一方法建模的是肿瘤-神经互作，但并非患者来源的 BCBM 类器官。"

第二层：作者明确列出了类器官系统的四条硬边界，这比任何"类器官很好用"的宣传都更有价值。

原文表述：多数类器官系统缺乏灌流的血管网络、完整的 BBB 与系统免疫区室，因此它们无法复现全身药代动力学、无法确定系统给药的药物是否到达脑内、也无法建模完整的转移级联；由此，"这些平台上的发现需要在互补的体内系统中得到验证"。

这四句话直接划出了类器官在 BCBM 这个题目上的能力天花板：它可以在"细胞-细胞互作"与"局部药物敏感性"层面提供读数，但不能回答"药到不到脑"和"完整级联"这两个问题。

第三层：本文指出了一个此前被低估的方向——PDX 来源类器官的模型保真度问题。

作者明确引用研究指出：源自中枢转移的 PDX 模型，其种植与连续传代可能放大攻击性强的少数克隆，从而改变模型的克隆组成。也就是说，即使是"患者来源"的体系，在体外传代过程中也会发生人群漂移。

这对以患者来源类器官为卖点的方案是一个需要正面回应的技术点：成球后细胞的克隆构成是否仍代表原始肿瘤？这个问题的答案决定了患者来源类器官的"患者代表性"能支撑到什么程度。

第四层：作者的"证据边界"写法本身就是可借用的方法学模板。

全文在陈述机制证据时严格区分三种措辞——"证据表明"（有多项临床前支持）、"这证明了在特定临床前环境中的活性，但并不确立患者会获得同样的获益"（机制成立，临床未证）、"仍不清楚"（空白）。这种分层写法避免了把临床前结论直接翻译成临床承诺，是类器官项目在对外沟通中最值得借鉴的表达纪律。

面向客户：如果您正在搭建乳腺癌脑转移的类器官或患者来源模型体系，这篇综述可以直接作为项目立项时的"证据边界对照表"使用——把您的模型对应到表 1 的五种模型分类里，明确写下它支持哪些结论、不支持哪些结论，从而避免在汇报时把临床前结果表述成临床预期。

🏷️ 结论

1. BCBM 是脑内持续选择的结果，不���颅内线性扩张。 转移级联上的每一道瓶颈——循环存活、内皮锚定、BBB 穿越、神经实质存活——都由脑内驻留细胞发出的信号筛选，能活下来的都是"被挑过一遍"的细胞。

2. 脑内微环境会从防御者翻转为协同者，但翻转的触发点尚无共识。 反应性星形胶质细胞早期通过 Fas 配体诱导肿瘤凋亡，小胶质细胞早期促进 NK/T 细胞抗肿瘤反应；而当少数细胞逃过清除后，STAT3 激活的星形胶质细胞与 MYC 驱动的肿瘤程序把环境改造成免疫抑制性促瘤龛。

3. 评估手段各有明确分工，任何单一指标都不够。 MRI 定义病灶负荷但读不出受体/基因组状态；组织活检有创；血浆 ctDNA 在无活动性颅外病灶时可能低估颅内负荷；CTC 全队列检出率 32.6%、TNBC 亚组 70.0%（小样本，不能当作已确立诊断敏感性）；CSF 更贴近颅内但检测尚未完全标准化；AI 辅助影像分析仍多处于概念验证阶段。

4. 实验模型的结论必须按级联阶段解读，这是本文最有实操价值的部分。 自发性模型完整但发生率低、潜伏长、个体差异大；血管内注射绕过播散阶段；颅内注射完全无法回答播散机制；PDX 与类器官保留患者异质性但缺乏完整级联与免疫背景——而且 PDX 连续传代还可能放大攻击性克隆、改变模型克隆组成。

5. 机制清晰度与临床成熟度严重错位，决策必须按亚型分层。 临床证据最成熟的是 HER2 阳性 BCBM（T-DXd 证据链完整，DESTINY-Breast12 纳入 263 例）；机制最热闹的 SRC / c-MET / PI3K-AKT-mTOR / SRC-EZH2 轴临床证据最薄弱，且大多只验证于 PDX 模型。HR+/HER2− 与 TNBC 仍更依赖局部治疗与颅外推导的系统性指征。

6. 类器官在 BCBM 上的能力边界已经被明确写下。 缺灌流血管、缺完整 BBB、缺系统免疫区室，因此不能复现全身药代、不能确认药物到达脑内、不能建模完整转移级联；平台上的发现必须在互补的体内体系中验证。

📖 文献信息

主要参考文献

1. He A, Pu Y, Liu F, Xia Y, Zhang Y, Xu F, Liu S, Xie Y. Breast cancer brain metastasis: mechanisms, emerging biomarkers, and therapeutic opportunities. Am J Cancer Res. 2026;16(9):3921-3957. DOI: 10.62347/vmyd7831.
2. Weller M, van den Bent M, Brandsma D, Furtner J, Wesseling P, Wick W, Minniti G, et al. EANO guideline for treatment of brain metastases. Neuro Oncol. 2023;25(8):101624. DOI: 10.1093/neuonc/noac196.
3. Armstrong TL, Bovi M, et al. Brain metastasis. Curr Probl Cancer. 2018;40(1):1-11. DOI: 10.1016/j.currproblcancer.2017.10.001.
4. Brastianos PK, Burri S, Cahill D, et al. Brain metastasis. Nat Rev Dis Primers. 2020;5:33. DOI: 10.1038/s41572-020-00180-0.
5. Nguyen DX, Minn AJ, van de Vijver MJ, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain. Nature. 2009;459:1005-1009. DOI: 10.1038/nature08089.
6. Huse JT, Huo L, Ma Y, et al. YTHDF3 in breast cancer brain metastasis. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(35):e2217937120. DOI: 10.1073/pnas.2217937120.

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转发语: 196 篇文献、37 页，把"乳腺癌脑转移"从机制一路写到该怎么选模型——但最有价值的是它敢写清楚哪个模型只能支撑哪句话。做患者来源类器官的，这两张对照表值得贴在墙上。🧠⚡

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