唐氏综合征脉络丛缺陷增强新冠病毒神经侵袭性
来源文献: Shaker MR, Slonchak A, Al-mhanawi B, et al. Choroid plexus defects in Down syndrome brain organoids enhance neurotropism of SARS-CoV-2. Science Advances. 2024;10:eadj4735.
DOI: 10.1126/sciadv.adj4735
发表日期: 2024年6月5日
机构: 昆士兰大学（澳大利亚）
核心发现
这篇 Science Advances 2024 论文首次利用包含脉络丛（ChP）样上皮的脑类器官（ChPCOs） 揭示了唐氏综合征（DS）患者对新冠病毒更易感的机制。研究发现 DS 类器官中 ChP 样上皮存在纤毛发生缺陷和极性紊乱，且TMPRSS2 基因剂量增加显著增强了病毒对皮层神经元的侵袭。
五大突破
- ChPCOs 平台——首个包含功能完整脉络丛样上皮的脑类器官模型，可长期培养（>1年）
- DS 病理重现——DS ChPCOs 重现了纤毛缺陷（单纤毛为主）、上皮极性紊乱、少突胶质前体细胞（OPC）减少
- ChP 作为病毒入口——脉络丛样上皮高表达 ACE2、TMPRSS2、FURIN，是病毒进入 CNS 的关键通道
- DS 病毒载量更高——DS ChPCOs 中 SARS-CoV-2 复制显著高于正常类器官
- 药物干预有效——抑制 TMPRSS2 和 furin 可将 DS 类器官中的病毒复制降至正常水平
核心结果
1. ChPCOs 生成与表征
ChPCOs 展现出典型的脉络丛特征：TTR+, LMX1A+, KLOTHO+，紧密连接 ZO1 连续表达。
图1 | ChPCOs 生成与表征
2. 纤毛发生缺陷
DS ChPCOs 中 ChP 样上皮以单纤毛为主（正常为多纤毛>95%），纤毛长度显著缩短。
图2 | DS 类器官中纤毛发生缺陷
3. 皮层神经元功能
ChPCOs 包含多层皮层神经元，MEA 记录到自发神经放电和爆发。
图3 | 皮层神经元功能分析
4. DS 转录组分析
DS ChPCOs 中 962 基因上调、997 基因下调，TMPRSS2 和 FURIN 显著上调。
图4 | DS 类器官转录组分析
5. 上皮极性紊乱
DS ChPCOs 中 ZO1 和 E-CADHERIN 极性分布紊乱，基底侧异位达 74%。
图5 | DS 类器官上皮极性缺陷
6. SARS-CoV-2 感染
ChP 样上皮高表达 ACE2/TMPRSS2/FURIN，是病毒进入 CNS 的关键通道。DS 中感染更严重。
图6 | SARS-CoV-2 通过 ChP 感染神经元
7. 药物筛选
抑制 TMPRSS2 和 furin 可将 DS 类器官中的病毒复制降至正常水平。
图7 | 药物筛选：TMPRSS2/furin 抑制剂
论文信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 标题 | Choroid plexus defects in Down syndrome brain organoids enhance neurotropism of SARS-CoV-2 |
| 期刊 | Science Advances |
| 发表日期 | 2024年6月5日 |
| DOI | 10.1126/sciadv.adj4735 |
| 第一作者 | Mohammed R. Shaker, Andrii Slonchak |
| 通讯作者 | M.R. Shaker, E.J. Wolvetang |
| 合作机构 | 昆士兰大学（澳大利亚） |
| 关键技术 | ChP 脑类器官、MEA、SARS-CoV-2 感染、RNA-seq |
联系人｜李东伟
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