全能性和多能性干细胞状态的标志物综述
Du & Wu | Cell Stem Cell 2024 | DOI: 10.1016/j.stem.2024.01.009
标签: #全能性 #多能性 #干细胞标志物 #表观遗传 #代谢 #类器官
一、本文综述了什么 🔍
干细胞的多能性和全能性是早期胚胎发育的基础，但由于体内研究的伦理和技术限制，体外培养体系的建立成为了理解这些状态的关键。本文系统综述了**小鼠和人类多能干细胞（PSCs）及全能样干细胞（Totipotent-like stem cells）**的最新研究进展。
文章主要从三个维度进行了总结：
- 全能性干细胞状态：包括 2C 样细胞（2CLCs）、8 细胞样细胞（8CLCs）、扩展潜能干细胞（EPSCs）等的建立和特征。
- 多能性干细胞连续体：从幼稚态（Naive）到始动态（Formative）再到致敏态（Primed）的连续发育轨迹。
- 核心标志物（Hallmarks）：总结了区分不同干细胞状态的关键分子和功能特征，包括信号通路依赖性、代谢偏好、表观遗传特征和转座子活性等。
二、综合比较的核心结论 📊
1. 全能性是一个“谱系”而非单一状态
图2：不同全能样干细胞的特征与培养策略。图示了从小鼠 2C 样细胞（2CLC）到人类 8 细胞样细胞（8CLC），再到扩展潜能干细胞（EPSC）的连续谱系。不同的培养体系（如 2i/L、T2C、GSE 等）能够捕获或稳定这些状态，它们分别模拟了合子激活（ZGA）、8 细胞期和囊胚期的不同发育阶段。
| 综述了什么 | 对比显示了什么 | 说明什么 |
|---|---|---|
| 对比 2CLC、8CLC 和 EPSC 的分子特征和培养条件 | 不同全能样细胞对应胚胎发育的不同时间节点，具有独特的转录组（如 ZGA 基因、DUX 等）和表观遗传特征（如 H3K9me2/3 丢失） | 全能性不是“全或无”，而是一个包含多个亚状态的连续体；体外培养可以通过特定信号通路抑制剂/激动剂稳定这些亚状态 |
| 比较小鼠和人类全能样细胞的差异 | 人类 8CLC 的 ZGA 基因激活模式与小鼠 2CLC 类似，但存在物种特异性的调控因子（如 TP53 家族） | 种间差异显著，人类全能性研究需要独立的培养体系和标志物，不能简单照搬小鼠模型 |
2. 多能性干细胞具有明确的“状态标志物”
图3：多能性干细胞的核心标志物（Hallmarks）总结。图示了幼稚态（Naive）、始动态（Formative）和致敏态（Primed）在信号依赖（LIF/STAT3, FGF, TGF）、表观遗传（DNA 甲基化、X 染色体状态）、代谢偏好（糖酵解 vs 氧化磷酸化）以及转座子活性（MERVL 等）方面的差异。
| 综述了什么 | 对比显示了什么 | 说明什么 |
|---|---|---|
| 总结 Naive、Formative、Primed 三种状态的差异 | Naive 依赖 LIF/STAT3，低 DNA 甲基化，双 X 染色体活跃（雌性），高 MERVL 活性；Primed 依赖 FGF/TGF，高甲基化，X 染色体失活；Formative 介于两者之间 | 多能性是动态发育过程，体外培养的“万能干细胞”其实是停留在特定阶段的细胞；不同状态适用于不同的分化方向（Naive 适合全能性诱导，Primed 适合三胚层分化） |
| 比较不同物种间多能性标志物的保守性 | 核心转录因子（OCT4, NANOG, SOX2）在物种间保守，但信号通路依赖（如 FGF 在人类 Naive 中的作用）存在差异 | 人类干细胞研究需独立验证，小鼠中的“金标准”在人类中可能不适用，需建立人类特异性的标志物体系 |
3. 评估新兴干细胞模型的方法论
图4：干细胞功能评估与体内嵌合实验。展示了通过四倍体补偿、囊胚注射等方法验证干细胞的全能性/多能性，以及利用嵌合体技术评估其在体内发育中的贡献。
| 综述了什么 | 对比显示了什么 | 说明什么 |
|---|---|---|
| 总结评估干细胞发育潜能的体内/体外方法 | 体外类器官模型和转录组测序能初步鉴定状态，但体内嵌合（如四倍体补偿、囊胚注射）仍是验证全能性的“金标准” | 体外模型无法完全替代体内验证；目前人类干细胞受限于伦理，主要依赖类器官和单细胞测序进行功能评估，需要开发更精准的体外替代实验 |
三、对领域/产品的意义 💡
核心结论
| 发现 | 意义 |
|---|---|
| 干细胞状态具有连续的“标志物谱系” | 质控标准需细化：不能仅用 OCT4/SOX2 判断干细胞质量，需根据具体应用选择对应状态的标志物（如做嵌合体用 Naive，做定向分化用 Primed） |
| 人类与小鼠干细胞存在显著差异 | 药物筛选和疾病建模需使用人类特异性的干细胞模型，避免种间差异导致的假阴性/假阳性 |
| 代谢和表观遗传是状态转换的关键 | 通过调控培养基成分（如糖酵解/氧化磷酸化比例）和表观遗传药物，可精准控制干细胞状态，提高类器官构建的成功率 |
与我们的产品
| 产品 | 关联度 | 应用场景 |
|---|---|---|
| CELLINK BIO X6 | ⭐⭐⭐⭐ | 3D 类器官构建依赖高质量的干细胞起始状态。本文综述的“状态标志物”为类器官培养前的干细胞质控提供了标准（如确认细胞处于 Formative 状态再进行 3D 分化） |
| 3Brain HD-MEA | ⭐⭐⭐ | 干细胞向神经元分化过程中，电生理网络的建立是功能成熟的关键标志。MEA 可用于监测从 Naive/Primed 状态分化出的神经元网络的同步性和放电模式，验证分化质量 |
| Celvivo Clinostar2 | ⭐⭐ | 自动化培养系统可用于维持干细胞在不同状态下的长期稳定性，减少人工操作带来的状态波动 |
| SIEVEWELL | ⭐⭐ | 可用于单细胞分辨率下分析干细胞亚群的异质性，验证培养体系中是否混入了非目标状态的细胞 |
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📄 Du 2024 Cell Stem Cell Hallmarks totipotent pluripotent.pdf
参考文献
- Du P, Wu J. Hallmarks of totipotent and pluripotent stem cell states. Cell Stem Cell. 2024;31:307-324. DOI: 10.1016/j.stem.2024.01.009
- Theunissen TW, Jaenisch R. Molecular pathways to naive and primed pluripotency. Cell Stem Cell. 2016;19:22-35. DOI: 10.1016/j.stem.2016.05.015
- Smith A. Formative pluripotency: the executive phase in a developmental continuum. Development. 2017;144:373-379. DOI: 10.1242/dev.144894
- Pera MF, Rossant J. The exploration of pluripotency: milestones and opportunities. Cell Stem Cell. 2021;28:1495-1509. DOI: 10.1016/j.stem.2021.08.012
转发语：Cell Stem Cell 这篇综述系统梳理了全能性（2C/8CLC/EPSC）和多能性（Naive/Formative/Primed）干细胞的核心标志物。从信号通路、表观遗传到代谢偏好，一文读懂干细胞状态的“身份证”。做类器官和干细胞研究的必藏文献。
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