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Kiral 2026 Cell Stem Cell — 人松果体类器官的生成与褪黑素生产及疾病模型构建

作者：Ferdi Ridvan Kiral, Woo Sub Yang, Onur Iyilikci, Kun-Yong Kim, Yong-Hui Jiang, In-Hyun Park
期刊：Cell Stem Cell 2026, 33:91-107 | DOI：10.1016/j.stem.2025.10.008
机构：Yale School of Medicine, New Haven, CT

标签: #脑类器官 #松果体 #褪黑素 #天使综合征 #神经内分泌 #3Brain #Celvivo

🔬 一、做什么（研究目的与方法）

核心科学问题

松果体（Pineal Gland）是脑中负责产生褪黑素（Melatonin）的神经内分泌器官，对调节昼夜节律至关重要。然而，由于其体积小且位置深在，体外构建**功能健全的人松果体类器官（hPGOs）**一直是个难题。

本研究要回答：能否通过特定的发育信号调控，从人多能干细胞（hPSCs）定向分化出具有褪黑素合成和分泌功能的人松果体类器官？并以此构建神经发育障碍疾病模型？

研究方法

模型/技术 用途 关键发现
UBESA 分化方案 通过 FGF8/BMP4 信号时序调控，定向诱导神经上皮向松果体命运 成功生成表达松果体标志物（CRX, LHX4, TPH1）的类器官
VoxHunt 空间转录组映射 将类器官转录组与小鼠发育脑图谱及人松果体单细胞数据比对 证实 hPGOs 高度模拟体内松果体发育轨迹
褪黑素 ELISA 检测 定量分析类器官在去甲肾上腺素（NA）刺激下的褪黑素分泌 hPGOs 在夜间模拟刺激下显著增加褪黑素分泌
天使综合征（AS）疾病模型 利用 UBE3A 缺失的 iPSCs 构建 AS 类器官 AS 类器官松果体细胞减少，褪黑素合成受损，脉络丛（ChP）异常扩增
WNT/BMP 通路分析 探究 AS 模型中脉络丛扩增的机制 WNT 通路过度激活驱动 ChP 扩增，WNT 抑制剂可部分逆转

📊 二、发现什么（核心结果）

2.1 人松果体类器官（hPGOs）的生成与成熟

图1：hPGOs 的生成与成熟

图1：通过 UBESA 方案，hPSCs 经神经上皮阶段定向分化为表达松果体标志物的类器官。

维度 说明
做了什么 使用 UBESA 方案（Unbiased Embryonic Stem cell-derived Brain organoid with Specific regionalization），在分化早期（Days 16-22）添加 FGF8 和 BMP4，诱导神经上皮向松果体命运转变
发现什么 生成的类器官高度表达松果体特异性标志物 CRX、LHX4、AANAT 和 TPH1（褪黑素合成关键酶）。与对照类器官（hThOs）相比，hPGOs 的中脑标志物表达显著降低，松果体标志物显著上调。形态上呈现独特的层状结构
说明什么 精确的信号时序调控（尤其是 FGF8/BMP4 窗口）是引导 hPSCs 向松果体命运定向分化的关键

2.2 转录组与形态学高度模拟体内松果体

图2：hPGOs 与体内松果体的相似性

图2：VoxHunt 映射显示 hPGOs 转录组特征与小鼠发育脑及成人松果体高度匹配。

维度 说明
做了什么 对 6 周和 18 周龄的 hPGOs 进行 scRNA-seq，利用 VoxHunt 算法将其与 Allen 脑图谱 E18.5 小鼠脑及成人松果体单细胞数据进行空间映射
发现什么 hPGOs 细胞群高度富集于小鼠松果体区域（Pineal region），且随着培养时间延长（6 周→18 周），其转录组特征逐渐向成人松果体细胞（Pinealocytes）靠拢。形态学上观察到具有纤毛的松果体细胞样结构
说明什么 hPGOs 不仅在分子水平上，而且在细胞类型组成上，都能真实反映体内松果体的发育过程

2.3 功能性褪黑素合成与去甲肾上腺素响应

图3：hPGOs 的褪黑素合成与 NA 响应

图3：hPGOs 具有功能性肾上腺素能受体，受 NA 刺激后褪黑素合成显著增加。

维度 说明
做了什么 检测 hPGOs 中肾上腺素能受体（Adra1b, Adrb1）的表达，并在 18 周龄 hPGOs 中加入去甲肾上腺素（NA）刺激，检测褪黑素分泌水平
发现什么 hPGOs 表达功能性的 α1-和 β-肾上腺素能受体。NA 处理 6 小时后，褪黑素分泌水平显著升高（ELISA 验证），且松果体细胞标志物表达上调。这种响应模拟了体内"交感神经-松果体"轴对褪黑素分泌的调控
说明什么 hPGOs 不仅含有松果体细胞，还具备完整的神经内分泌功能回路，能够响应生理信号并分泌褪黑素

2.4 天使综合征（AS）模型中松果体功能受损

图4：AS hPGOs 中松果体细胞减少

图4：AS 模型（UBE3A 缺失）类器官中松果体细胞数量减少，褪黑素合成能力下降。

维度 说明
做了什么 利用 Angelman 综合征（AS）患者 iPSCs（UBE3A 缺失）构建 hPGOs，对比健康对照的形态、标志物表达和褪黑素分泌
发现什么 AS hPGOs 中松果体细胞比例显著减少，TPH1 等褪黑素合成酶表达下调，褪黑素分泌能力受损。同时，脉络丛（ChP）标志物（TTR）表达异常升高，提示细胞命运偏移
说明什么 UBE3A 缺失不仅影响神经元，还影响神经内分泌系统的发育，这可能是 AS 患者睡眠障碍和昼夜节律紊乱的潜在机制

2.5 WNT 过度激活驱动脉络丛扩增

图5：AS hPGOs 中 WNT 通路异常

图5：AS hPGOs 中 WNT 通路过度激活导致脉络丛异常扩增，WNT 抑制剂可部分挽救。

维度 说明
做了什么 RNA-seq 分析 AS hPGOs 的通路变化，发现 WNT 通路基因上调。使用 WNT 抑制剂（IWP-2）处理 AS 类器官，观察表型挽救效果
发现什么 AS hPGOs 中 WNT 通路靶基因（如 AXIN2, LEF1）显著上调，驱动脉络丛（ChP）细胞扩增。IWP-2 处理后，ChP 标志物表达部分恢复正常，松果体细胞比例有所回升
说明什么 WNT 信号异常是 AS 中神经内分泌发育缺陷的关键驱动力，靶向 WNT 通路可能为改善 AS 患者的睡眠和节律问题提供治疗思路

💡 三、说明什么（研究意义与产品关联）

核心科学意义

发现 意义
人松果体类器官模型 首次成功构建了具有功能性褪黑素分泌能力的人松果体类器官，填补了脑类器官领域在神经内分泌器官模型上的空白
昼夜节律研究平台 该模型可响应去甲肾上腺素信号并分泌褪黑素，为研究人类昼夜节律机制、睡眠障碍及药物筛选提供了理想的体外平台
AS 新机制 揭示了 UBE3A 缺失导致松果体发育受损和 WNT 通路异常的新机制，为理解 AS 的非神经元症状（如睡眠障碍）提供了新视角

与我们的产品关联

产品 关联度 应用场景
Celvivo ClinoStar ⭐⭐⭐⭐⭐ 本研究使用的类器官长期培养（18 周+）和成熟过程，非常适合在 ClinoStar 微重力生物反应器中进行。动态流体环境能更好地模拟松果体的血液灌注和营养交换，促进松果体细胞的成熟和功能化（特别是褪黑素合成酶的长期表达）
3Brain HD-MEA ⭐⭐⭐ 虽然松果体主要分泌激素，但松果体细胞也具有电兴奋性（通过钙离子通道调控褪黑素合成）。3Brain HD-MEA 可用于记录 hPGOs 的电生理活动，研究去甲肾上腺素刺激下的钙信号动态和细胞间通讯网络
CELLINK 生物打印机 ⭐⭐ 可用于构建更复杂的"松果体-血管"共培养模型，模拟体内松果体的高度血管化特征，研究血管内皮细胞对松果体功能的旁分泌调控

⚠️ 局限性

🚀 未来方向

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参考文献

  1. Kiral FR, Yang WS, Iyilikci O, et al. Generation of human pineal gland organoids with melatonin production for disease modeling. Cell Stem Cell. 2026;33(1):91-107. DOI: 10.1016/j.stem.2025.10.008
  2. Maronde E, Stehle JH. The mammalian pineal gland: known facts, unknown facets. Trends Endocrinol Metab. 2007;18(4):142-149.
  3. Susaimanickam PJ, Kiral FR, Park IH. Region-Specific Brain Organoids to Study Neurodevelopmental Disorders. Stem Cell Reports. 2022.

转发语：Cell Stem Cell 新文：全球首个功能性人松果体类器官！能分泌褪黑素、响应交感神经信号，并揭示天使综合征睡眠障碍的新机制——WNT 通路异常导致松果体发育受损。

联系人：李东伟
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