脑类器官与组合体：从疾病建模到药物发现
来源文献: Ajongbolo AO, Langhans SA. Brain Organoids and Assembloids—From Disease Modeling to Drug Discovery. Cells. 2025;14(11):842.
DOI: 10.3390/cells14110842
发表日期: 2025年6月4日
机构: Nemours 儿童健康中心，特拉华大学
PMID: 40498018
文章类型: 综述（Review）
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核心摘要
这篇 Cells 2025 综述由Nemours 儿童健康中心 Sigrid Langhans 实验室完成，系统总结了脑类器官（Brain Organoids）和组合体（Assembloids）在神经发育疾病、神经退行性疾病和脑肿瘤建模中的应用，并探讨了其在高通量药物筛选和精准医学中的潜力与挑战。
五大核心主题
- 类器官生成基础——hESCs/hiPSCs 诱导分化为全脑、前脑、中脑、小脑等区域特异性类器官
- 复杂系统——Assembloids（多区域融合）、类器官芯片（Organoids-on-a-Chip）、Tumoroids（肿瘤模型）
- 疾病建模——覆盖胶质瘤、髓母细胞瘤、自闭症、癫痫、脑瘫、ADHD、帕金森等 15+ 疾病
- 功能表征——scRNA-seq、MEA、钙成像、膜片钳、光遗传学等多模态验证
- 药物筛选——自动化 HTS 平台、HCS、网络建模，识别候选药物
技术策略
脑类器官类型
| 类型 | 特点 | 代表疾病 |
|---|---|---|
| 全脑/大脑类器官 | 自我组织，多区域混合 | 自闭症、癫痫、脑瘫 |
| 前脑类器官 | 皮层结构，研究最多 | 自闭症、癫痫 |
| 中脑类器官 | 多巴胺能神经元 | 帕金森病 |
| 小脑类器官 | 浦肯野细胞，最新进展 | 髓母细胞瘤 |
| Assembloids | 多区域融合，神经回路 | 精神分裂症、罕见病 |
功能表征技术
| 技术 | 优势 | 局限 |
|---|---|---|
| 膜片钳 | 单细胞高精度 | 无法分析网络 |
| 钙成像 | 小群体实时动态 | 无法覆盖全网络 |
| 微电极阵列（MEA） | 网络级响应，高通量 | 空间分辨率有限 |
| 全光遗传学 | 刺激+记录，高通量 | 精度略低于膜片钳 |
| scRNA-seq | 细胞类型多样性 | 无功能信息 |
| MRI 扩散成像 | 微观结构，药物毒性 | 分辨率限制 |
核心发现：疾病建模
1. 脑肿瘤（胶质瘤 & 髓母细胞瘤）
胶质母细胞瘤（GBM）:
- 基因工程类器官： proneural 和 mesenchymal 亚型突变 → 破坏神经发育
- 患者来源类器官：保留原始肿瘤病理特征
- 神经免疫模型：小胶质细胞 + DMG 类器官 → 模拟肿瘤微环境
髓母细胞瘤:
- PTCH1 突变小脑类器官 → 早期肿瘤发生
- SHH 亚型共培养 → 模拟体内恶性状态
- Group 3 亚型：c-MYC + Otx2 过表达 → DNA 甲基化匹配人类肿瘤
2. 自闭症谱系障碍（ASD）
| 基因/机制 | 发现 |
|---|---|
| FABP7/MEK | ASD 类器官神经干细胞过早分化 |
| CNTNAP2 | 加速细胞周期，GABA/谷氨酸失衡 |
| CHD8 | 抑制性神经元加速，兴奋性延迟 → 大头畸形 |
| SHANK3 | EGR1 调控 SHANK3 转录 |
| SCN2A | 小胶质细胞过度修剪突触 |
| PTEN | ASD 等位基因阻碍早期神经外胚层形成 |
3. 癫痫
| 疾病模型 | 关键发现 |
|---|---|
| FCD II（局灶性皮层发育不良） | mTOR 过度激活，类器官增大 |
| PCDH19 簇集性癫痫 | 镶嵌表达导致细胞排序异常 |
| GLUT1-DS | 类器官密度低、尺寸小，癫痫样活动 |
| 结节性硬化（TSC） | CLIP 细胞过度增殖 → 中间神经元过多 |
4. Assembloids 与罕见病
- Cortico-striatal: 22q13.3 缺失 → 钙活动异常
- Striato-nigral: 亨廷顿病 MSN 投射缺陷 → BDNF 可改善
- Cortico-motor: 皮质-脊髓-肌肉融合 → 光遗传激活引起肌肉收缩
- Thalamocortical: 突触可塑性（LTP/LTD）→ 与啮齿动物机制不同
- Neuroimmune: 小胶质细胞 + 皮质类器官 → 神经炎症模型
药物发现应用
自动化 HTS 平台
| 平台 | 特点 |
|---|---|
| 全自动中脑类器官 | 液体处理机器人，96 孔板，HCI 验证 |
| 网络建模 AD 筛选 | 1300 个类器官，11 个个体，识别 FDA 药物 |
| MEA + 钙成像 | 高通量毒性筛选 |
| Hi-Q 类器官 | 数千个类器官，识别 selumetinib/fulvestrant 抑制胶质瘤侵袭 |
关键挑战
- 标准化: 分化协议、培养条件、批次间差异
- 可扩展性: 成本高，难以大规模筛选
- 微环境缺失: 血管、免疫、胶质细胞整合不足
- 成熟度: 类器官发育阶段与成人脑不完全匹配
对类器官技术的启示
MEA 在类器官研究中的关键作用
- Patch-clamp 精度 + 钙成像网络视角 = MEA 最佳平衡
- 3D MEA 允许从 3D 神经网络的细胞外记录
- 高通量筛选：MEA 板可并行监测多个类器官
- 长时程记录：监测 LTP/LTD、网络动态
论文信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 标题 | Brain Organoids and Assembloids—From Disease Modeling to Drug Discovery |
| 期刊 | Cells (MDPI) |
| 发表日期 | 2025年6月4日 |
| DOI | 10.3390/cells14110842 |
| PMID | 40498018 |
| 第一作者 | Aderonke O. Ajongbolo |
| 通讯作者 | Sigrid A. Langhans（Nemours 儿童健康中心） |
| 引用次数 | 10 (Crossref), 7 (Scopus) |
| 文章类型 | 综述（Open Access） |
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