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可灌注血管化肾类器官芯片模型

期刊: Biofabrication, 2024, 16: 045003
IF: ~7.0
DOI: 10.1088/1758-5090/ad5ac0
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作者: Katharina T Kroll, Kimberly A Homan, Sebastien G M Uzel, Mariana M Mata, Kayla J Wolf, Jonathan E Rubin, Jennifer A Lewis

机构: Harvard University SEAS, Wyss Institute, Genentech Inc., 美国

核心科学问题

肾脏类器官缺乏血管网络和灌注能力，限制了其在药物筛选和疾病建模中的应用。

当前肾类器官模型的主要问题：

本研究开发了首个可灌注血管化肾类器官芯片，通过内皮细胞接种和微流控灌注解决上述问题。

技术方案

肾类器官芯片设计

Figure 1: 肾类器官芯片设计
图 1a：器官芯片设计 | 图 1b-d：类器官嵌入 fibrin 水凝胶 | 图 1e-f：内皮细胞接种

关键实验步骤

  1. 肾类器官分化：hiPSC → 中间中胚层 → 后肾间充质 → 肾类器官（~21 天）
  2. 芯片加载：类器官嵌入 fibrin 水凝胶
  3. 内皮接种：HUVEC/iPSC-EC 在血管通道培养
  4. 血管吻合：内皮细胞侵入类器官，形成管腔化血管
  5. 灌注：持续或间歇灌注，评估屏障功能和药物反应

实验数据

1. 血管吻合与灌注

Figure 2: 血管吻合
图 2a-d：内皮细胞侵入类器官 | 图 2e：血管网络 3D 重构

2. 灌注可行性

Figure 3: 灌注验证
图 3a-d：灌注示踪剂穿透类器官 | 图 3e-f：灌注 vs 静态培养存活率对比

3. 屏障功能

Figure 4: 屏障功能
图 4a-b：TEER 测量 | 图 4c-d：灌注 vs 静态屏障完整性

4. 基因表达

Figure 5: 基因表达分析
图 5a-b：灌注 vs 静态培养的基因表达差异 | 图 5c：近端小管标记物上调

5. 药物反应

Figure 6: 药物毒性测试
图 6a-b：顺铂肾毒性剂量反应 | 图 6c-d：灌注 vs 静态培养药物敏感性差异

创新点

  1. 首个可灌注血管化肾类器官芯片 — 解决类器官核心坏死问题
  2. 血管吻合技术 — 内皮细胞自发侵入类器官形成管腔化血管
  3. 屏障功能验证 — TEER + 白蛋白重吸收 + 示踪剂穿透
  4. 药物肾毒性筛选 — 灌注模型 IC50 更接近临床值

局限性

  1. 内皮细胞来源 — 主要使用 HUVEC，非肾脏特异性内皮
  2. 缺乏肾小球滤过 — 未实现真正的滤过功能（需要 podocyte slit diaphragm）
  3. 单细胞类型 — 缺乏免疫细胞和成纤维细胞
  4. 通量有限 — 单芯片单类器官，不适合高通量筛选

学术启示

本研究为肾脏类器官的血管化和灌注提供了可重复的技术方案，为药物肾毒性筛选和疾病建模提供了更生理相关的模型。

与产品的关联：

📢 一句话转发语：哈佛 Wyss 研究所开发出首个可灌注血管化肾类器官芯片——通过微流控灌注 + 内皮细胞自发吻合，解决了类器官核心坏死难题，药物肾毒性筛选 IC50 更接近临床真实值。

联系人｜李东伟
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