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内源生化逻辑编程的自主水凝胶致动器：双阶段形变与药物释放

Liu et al. | Advanced Materials 2026 | DOI: 10.1002/adma.202503915

标签: #3D生物打印 #水凝胶 #自主致动器 #药物递送 #胃滞留 #生化逻辑 #CELLINK #BIONOVA_X

一、做什么（研究背景与目的）

软体材料在生物医学工程中面临的核心挑战是如何让材料自主响应复杂的生理环境。传统水凝胶致动器多依赖外部刺激（光、热、磁场、电信号）或手动干预来触发形变和药物释放，在体内应用中受到极大限制。

以色列理工学院 Khoury 团队开发了一种 3D 打印的杂化蛋白-聚合物双层水凝胶致动器，利用内源生化逻辑（胃酸 + 胃蛋白酶）实现完全自主的双阶段形变和酶门控药物释放。该系统无需任何外部干预，在胃液模拟环境中自动完成"弯曲→恢复"的形态转换，并实现药物的定点释放与自动脱离。

图1：BSA-PEGDA水凝胶响应机制与3D打印优化
图1：BSA-PEGDA水凝胶在胃液中的响应机制。BSA分子共价嵌入PEGDA网络，在酸性环境下展开导致膨胀（第二阶段），随后胃蛋白酶降解BSA导致软化（第三阶段）。右侧展示使用CELLINK BIONOVA X打印的复杂结构。

二、发现什么（核心结果）

1. BSA-PEGDA 水凝胶的胃液双阶段响应

研究者系统表征了 BSA-PEGDA 水凝胶在胃液模拟环境中的物理化学响应行为。

图2：膨胀、降解、结构分析与生物相容性
图2：BSA-PEGDA水凝胶在TRIS、HCl（pH~2）和不同浓度胃蛋白酶SGF中的膨胀率（a）和压缩杨氏模量（b）变化。ATR-FTIR光谱（c）证实胃蛋白酶降解破坏了BSA二级结构。

「做了什么」：将3D打印的圆柱形BSA-PEGDA水凝胶分别置于TRIS（中性对照）、HCl（pH~2，纯酸）和含不同浓度胃蛋白酶的人工胃液SGF（0.5、1、2 mg/mL，pH~2）中，37°C下监测4小时内的膨胀率和压缩杨氏模量变化，并通过ATR-FTIR和ANS荧光分析BSA构象变化。
「发现什么」：在纯酸中，膨胀率前2小时持续上升后稳定在约60%；在SGF中，初期膨胀被蛋白酶降解部分抑制，但4小时后膨胀率反超HCl组——蛋白降解导致网络孔洞扩大。压缩杨氏模量在SGF中从初始值急剧下降至约10 kPa（4小时），而HCl组稳定在约60 kPa。ATR-FTIR显示酰胺I峰（~1650 cm⁻¹）和酰胺II峰（~1550 cm⁻¹）显著降低，证实BSA二级结构被酶解破坏。
「说明什么」：BSA-PEGDA水凝胶对胃部环境具有双重响应：酸触发构象展开（膨胀）+ 酶触发网络降解（软化），且两种效应在时间上有明确的先后顺序——先膨胀、后软化。

2. 双层致动器的自主双阶段形变

基于BSA-PEGDA的胃液响应特性，研究者设计了BSA-PEGDA/PEGDA双层致动器，实现自主形变。

图3：双层水凝胶致动器的顺序形变
图3：双层水凝胶在SGF中的自主形变过程：（i）初始平直状态；（ii）酸性膨胀导致弯曲；（iii）酶降解后被动层回弹恢复。

「做了什么」：使用CELLINK BIONOVA X DLP生物打印机打印BSA-PEGDA（活性层）/PEGDA（被动层）共价键合的双层条带结构，置于SGF中实时监测弯曲角度变化，并探究胃蛋白酶抑制剂Pepstatin A对形变的调控作用。
「发现什么」：双层条带在SGF中前20分钟快速弯曲至最大角度（约90-120°），随后在2-4小时内逐渐回弹至原始平直状态。弯曲速率与胃蛋白酶浓度正相关——浓度越高，降解越快，回弹越早。加入Pepstatin A可显著延缓回弹，证明形变恢复确实由酶降解驱动。在纯酸中，条带弯曲后不回弹——缺少酶降解的"第二阶段"。
「说明什么」：双层结构将分子层面的蛋白构象变化放大为宏观形变，且通过活性层/被动层的不对称设计实现了"先弯后直"的自主双阶段转换，无需任何外部干预。

3. 复杂3D结构的胃信号驱动形变

图4：复杂3D打印双层水凝胶的胃信号驱动形变
图4：四种3D打印双层致动器（金字塔、环形、竹节形、盒形）在TRIS、HCl和SGF中的形变对比。

「做了什么」：打印了四种复杂几何形状的双层致动器（金字塔、环形、竹节形、盒形），分别置于TRIS、HCl和SGF中观察6小时内的形态变化。
「发现什么」：在TRIS中所有结构保持原始形状不变；在HCl中，所有结构从平面弯曲为稳定的3D构型且不回弹；在SGF和模拟肠液PGF中，所有结构先弯曲为3D形态，随后逐渐恢复为平面。竹节形致动器展示了类似"夹持器"的功能——先闭合夹持物体，再松手释放。
「说明什么」：该致动器平台具有高度的几何灵活性，可定制为不同功能的软体器件，且形变行为在不同形状间保持一致的胃液响应逻辑。

4. 水凝胶抓手的自主"抓取-释放"行为

图5：水凝胶抓手的自主抓取-释放行为
图5：3D打印水凝胶抓手在HCl和不同浓度SGF中的实时形变：抓取塑料球后在胃蛋白酶作用下定释放。

「做了什么」：打印了三爪水凝胶抓手结构，在HCl和不同浓度SGF中测试其抓取和释放塑料球的行为，量化不同条件下的抓握时间和释放时间。
「发现什么」：在HCl中，抓手闭合后持续抓握不释放（缺少酶降解的"第二阶段"）；在SGF中，抓手先闭合抓取小球，随后随BSA降解逐渐张开释放。释放时间与胃蛋白酶浓度呈反比——2 mg/mL时约2小时释放，0.5 mg/mL时约4小时释放。在模拟黏液环境中同样实现了抓取-释放。
「说明什么」：该系统可用作自主释放的软体夹持器，在胃黏膜上临时固定药物载体，完成释放后自动脱离，避免长期滞留造成的黏膜刺激。

5. 酶门控药物释放

图6：DOX结合与酶调控药物释放
图6：DOX-BSA-PEGDA水凝胶的药物释放行为：在SGF中实现酶门控的持续释放，HCl中释放受抑制。

「做了什么」：将阿霉素（DOX）原位负载到BSA-PEGDA水凝胶中，打印成双层致动器，在TRIS、HCl和SGF中连续监测72小时的药物释放曲线，并用Korsmeyer-Peppas模型分析释放机制。
「发现什么」：在SGF中，前30分钟释放<20%（酸触发膨胀但扩散受限），随后酶降解驱动持续释放，4小时内接近100%释放，72小时基质完全降解。在HCl中，4小时释放<20%，72小时仅约40%。释放过程符合Korsmeyer-Peppas模型，主要受酶降解控制。加入Pepstatin A可精确调控释放速率。
「说明什么」：该系统实现了"短暂滞留-酶门控释放"的药代动力学匹配——初期酸膨胀促进黏膜黏附并限制突释，随后酶降解驱动定点释放，释放后自动脱离，避免长期滞留。

三、说明什么（研究意义）

本研究证明了 内源生化信号可以编程为水凝胶致动器的自主行为逻辑——无需外部触发、无需电路控制、无需人工干预。胃酸和胃蛋白酶这两个天然存在的生理因子被转化为"第一指令"（膨胀弯曲）和"第二指令"（降解释放），构建了完整的"进入-工作-离开"自主循环。

从技术路线来看，该系统的关键创新在于：

产品关联

CELLINK BIONOVA X：本文使用 BIONOVA X DLP 生物打印机完成所有水凝胶致动器的制造。该设备的 405 nm 紫光光源（半高宽 ±7.5 nm）与 LAP 光引发剂匹配，配合酒石黄光吸收剂实现了高保真度的复杂结构打印（空心C60、支架、螺旋、抓手等）。BIONOVA X 的 DLP 面曝光技术相比挤出式打印在精细结构制造上具有明显优势。

应用方向：

转发语：不用电池、不用芯片，水凝胶自己"读懂"胃酸和胃蛋白酶——先弯曲夹住药物，再酶解精准释放，完事自动走人。

联系人：李东伟
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