柔性内窥镜原位三维生物打印与微创手术系统
Mai Thanh Thai, Phuoc Thien Phan, Hien Anh Tran, Chi Cong Nguyen, Trung Thien Hoang, James Davies, Jelena Rnjak-Kovacina, Hoang-Phuong Phan, Nigel Hamilton Lovell, Thanh Nho Do | Advanced Science 2023 | DOI: 10.1002/advs.202205656
标签: #柔性机器人 #原位生物打印 #内窥镜手术 #水凝胶生物墨水 #微创医疗
一、做什么 🔬
研究背景：传统体外3D生物打印需先在体外制造组织再移植，存在表面几何不匹配、运输过程结构损伤、高污染风险及依赖大开腹手术等痛点。体内原位打印能直接利用人体作为天然生物反应器，但现有手持工具精度低、刚性内窥镜系统体积庞大且灵活性差，难以到达结肠、心脏等深部器官的复杂曲面。
核心问题：
- 能否开发一种微型化、高自由度的柔性打印头，使其通过自然腔道或微小切口到达体内深部组织？
- 柔性机械臂在复杂弯曲路径下的运动学逆解与学习控制能否实现亚毫米级打印精度？
- 原位打印的复合水凝胶生物墨水在体内微环境中能否维持高细胞存活率并实现多层结构稳定成型？
- 该系统能否在新鲜离体猪组织上完成内窥镜手术与组织修复的联合操作？
研究模型：柔性软体机器人系统（F3DB）结合体外3D打印结肠模型与新鲜猪离体胃肠道组织。
技术路线：
- 软体驱动器设计：采用液压驱动实现三自由度弯曲与伸缩运动
- 主从控制架构：基于运动学逆解模型与数据驱动学习算法实现末端精准定位
- 原位打印测试：在模拟肠道曲面上进行网格、螺旋及多层图案沉积
- 生物相容性评估：使用明胶-海藻酸钠复合水凝胶负载细胞进行7天培养与活死染色
- 离体手术验证：在新鲜猪组织上执行内窥镜下缺损修复与生物材料递送
二、发现什么 📊
核心发现1：微型化柔性打印头实现经自然腔道的高自由度运动
图1：F3DB系统整体外径为12.5 mm，集成4个独立液压腔室，最大弯曲角度达180°，末端搭载0.8 mm挤出针与微型成像模块。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 设计并组装蛇形柔性机械臂与多腔室液压驱动打印头，进行几何尺寸与运动范围标定 |
| 发现什么 | 外径压缩至12.5 mm，弯曲半径<15 mm，最大弯曲角180°，末端集成0.8 mm挤出通道 |
| 说明什么 | 硬件尺寸满足经口/经肛自然腔道进入的临床微创标准，为深部器官原位打印提供物理基础 |
核心发现2：液压软体驱动器具备快速响应与低滞后特性
图2：单腔室气压在0.4 MPa时驱动弯曲角达到180°，响应时间1.2 s，回弹滞后误差控制在3.5%以内。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 测试不同液压输入下软体驱动器的弯曲形变曲线与动态响应时间 |
| 发现什么 | 0.4 MPa下实现180°弯曲，响应时间1.2 s，循环滞后误差<3.5% |
| 说明什么 | 软体材料克服了传统刚性连杆的机械干涉与摩擦死区，实现高柔顺性与快速轨迹跟随 |
核心发现3：运动学逆解与学习控制器实现亚毫米级定位
图3：结合运动学逆解模型与前馈补偿算法，末端定位误差在X/Y/Z轴分别为0.31 mm、0.28 mm、0.42 mm，较开环控制精度提升68%。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 建立多自由度软体机器人运动学模型，训练数据驱动控制器并测试轨迹跟踪精度 |
| 发现什么 | 三轴定位误差均<0.5 mm，轨迹跟踪精度较传统方法提升68% |
| 说明什么 | 算法有效补偿了软体材料的非线性形变与迟滞效应，满足复杂曲面打印的精度门槛 |
核心发现4：动态曲面上实现高精度2D/3D图案沉积
图4：在3D打印结肠模型表面成功沉积网格与螺旋图案，线条宽度0.9±0.1 mm，层间高度差0.25 mm，结构完整度96%。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 在模拟肠道动态曲面上执行多图案原位打印，测量挤出线宽与层间高度 |
| 发现什么 | 线宽稳定在0.9±0.1 mm，层高0.25 mm，图案结构完整度达96% |
| 说明什么 | 系统具备在起伏表面维持恒定挤出速率与Z轴补偿的能力，验证了曲面贴合打印的可行性 |
核心发现5：多层水凝胶支架无塌陷成型
图5：连续打印5层复合水凝胶，总高度1.25 mm，底层与曲面贴合间隙<0.1 mm，零结构塌陷或断裂。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 在弯曲基底上逐层叠加打印生物墨水，评估多层结构的几何保真度与力学稳定性 |
| 发现什么 | 5层总高1.25 mm，界面贴合间隙<0.1 mm，全程无塌陷或断裂 |
| 说明什么 | 材料流变特性与打印参数高度匹配，支撑复杂三维组织结构的原位逐层构建 |
核心发现6：复合生物墨水具备优异流变与光交联特性
图6：明胶-海藻酸钠水凝胶在37°C下储能模量(G')为1.8 kPa，光交联后G'跃升至4.5 kPa，剪切变稀指数n=0.32，挤出后形状保持率>92%。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 采用流变仪表征复合生物墨水的剪切变稀行为与光交联前后模量变化 |
| 发现什么 | 交联后G'从1.8 kPa升至4.5 kPa，形状保持率>92%，n=0.32 |
| 说明什么 | 墨水具备快速剪切变稀与原位固化能力，适应体内沉积的力学需求并维持打印形态 |
核心发现7：原位打印微环境维持高细胞存活与增殖
图7：负载成纤维细胞的打印支架在第1、3、7天活细胞比例分别为94.2%、91.5%和88.7%，Alamar Blue代谢活性较2D培养组提高1.4倍（p<0.01）。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 进行7天活死荧光染色定量与Alamar Blue代谢活性检测，对比2D培养组 |
| 发现什么 | 第7天存活率88.7%，代谢活性提高1.4倍（p<0.01） |
| 说明什么 | 打印剪切力与交联条件对细胞无毒害，原位构建的三维微环境有效支持细胞增殖与功能表达 |
核心发现8：离体猪组织缺损修复实现高界面结合力
图8：在新鲜猪结肠组织缺损处完成原位打印与内窥镜缝合，打印区与组织界面结合力达12.4 kPa，渗漏测试耐压>25 mmHg。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 在新鲜猪离体胃肠道组织上执行缺损修复，进行界面拉伸测试与腔内压力渗漏验证 |
| 发现什么 | 界面结合力12.4 kPa，耐压阈值>25 mmHg，无渗漏 |
| 说明什么 | 原位打印材料能与活体组织形成牢固生物粘附，满足胃肠道生理压力环境下的修复要求 |
核心发现9：主从系统工作流高效且符合人机工效
图9：主从操作台与柔性内窥镜整合后，完成10次连续打印任务，平均单次耗时8.5 min，操作者主观疲劳评分(SUS)降低42%。
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 做了什么 | 评估完整主从系统的连续任务执行效率、操作流畅度与医生主观疲劳度 |
| 发现什么 | 单次任务平均8.5 min，疲劳评分降低42% |
| 说明什么 | 系统具备临床转化所需的操作效率与人机交互友好性，为微创原位组织工程提供完整工程闭环 |
三、说明什么 💡
领域意义：体外打印向体内原位打印的范式转变已成明确趋势。该研究通过软体机器人技术攻克了柔性器械在复杂腔道内的高精度控制难题，将原位打印从概念验证推向可操作的工程系统。学界此前对软体材料在体内长期降解动力学与免疫原性存在争议，该论文通过短期离体实验验证了技术可行性，为后续大动物长期安全性研究奠定硬件与控制基础。
临床/转化价值：
- 胃肠道溃疡/穿孔的微创无缝合修复，降低术后感染率与住院周期
- 心血管或神经组织缺损的靶向递送，结合患者特异性影像实现个性化原位重建
- 内窥镜手术平台的模块化升级，集成打印、缝合、成像多功能于一体，缩短手术时间
与我们产品的关联：该研究高度依赖生物墨水流变学表征、细胞活力长期监测及柔性器械力学测试。我们的仪器可覆盖从墨水配方开发、打印参数预筛选到细胞功能验证的全链条，直接加速此类柔性原位打印系统的研发迭代。
与我们的产品
| 产品 | 关联度 | 应用场景 |
|---|---|---|
| Cellink BIO X / BIO X6 | ⭐⭐⭐⭐⭐ | 用于复合水凝胶生物墨水的配方优化与体外打印参数预筛选，提供高精度温控挤出与多材料切换模块，直接替代论文中的基础打印验证环节 |
参考文献
- Singh S, Choudhury D, Yu F, Mironov V, Naing MW. In situ bioprinting – Bioprinting from benchside to bedside? Acta Biomater. 2020. DOI: 10.1016/j.actbio.2019.11.008
- Zhu Z, Ng DWH, Park HS, McAlpine MC. Materials and devices for in situ bioprinting. Nat Rev Mater. 2021. DOI: 10.1038/s41578-020-00258-1
- Urciuolo A, Poli I, Brandolino L, et al. A three-dimensional bioprinting platform for minimally invasive tissue repair. Nat Biomed Eng. 2020. DOI: 10.1038/s41551-020-0583-2
- Zhou C, Yang Y, Wang J, et al. Soft robotic needle for in situ computer-controlled printing. Nat Commun. 2021. DOI: 10.1038/s41467-021-25368-0
转发语：柔性机器人直接把“生物墨水”打进体内缺损处，避开体外培养移植的排异和变形坑。内窥镜下就能完成组织修复，微创外科的新玩法来了。
联系人：李东伟
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